«мРНК-вакцины — мощный инструмент для активации иммунного ответа». Интервью с биологом Сергеем Дмитриевым

Матричные РНК (мРНК) часто называют чертежами жизни, ведь именно они переносят генетическую информацию от ДНК к рибосомам — молекулярным «машинам», синтезирующим белки. Сегодня мРНК-технологии совершают настоящую революцию в медицине, открывая уникальные возможности не только для создания сезонных вакцин, но и для персонализированного лечения онкологических заболеваний. Подробнее об использовании мРНК-вакцин в борьбе с раком и другими заболеваниями нам рассказал руководитель отдела взаимодействия вирусов с клеткой НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ Сергей Евгеньевич Дмитриев.

Справка: Сергей Евгеньевич Дмитриев — молекулярный биолог, кандидат биологических наук, заведующий отделом взаимодействия вирусов с клеткой Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ. Специалист в области биосинтеза белка, молекулярной вирусологии и мРНК-биологии. Проводит фундаментальные и прикладные научные исследования механизмов трансляции, функционирования рибосом, а также процессов экспрессии генов в норме и при патологических состояниях. Руководит разработкой универсальных векторов и молекулярно-генетических платформ на основе искусственных матричных РНК для нужд современной биомедицины, создания инновационных противовирусных сезонных вакцин и препаратов для регенеративной медицины.

— Что такое матричные РНК и какую функцию они выполняют в нашем организме?

— Если говорить упрощенно, мРНК представляют собой как бы слепок, временную копию гена. Гены, как известно, у нас находятся в ДНК, и их набор одинаков практически в каждой клетке нашего организма. Всего же мы имеем порядка 20 тыс. белок-кодирующих генов, и с каждого из них могут считываться мРНК — относительно короткие копии, состоящие из «кирпичиков» — рибонуклеотидов. Задача матричной РНК — донести информацию о строении белка от ДНК к рибосомам. Белки, в свою очередь, представляют собой цепочки полимеров другого вида, состоящие из аминокислотных остатков.

Именно белки выполняют бо́льшую часть функций в нашем организме: отвечают за ферментативные реакции, структуру клеток и тканей, движение и т.д. В каждом типе клеток должен нарабатываться свой специфический набор белков. Для этого в конкретном органе или ткани с одних генов должны синтезироваться мРНК, а с других — нет. Этот процесс называется экспрессией генов.

— То есть, по сути, мРНК — некий черновик, или «чертеж», на основе которого строятся белки?

— Совершенно верно. В каждой конкретной клетке в каждый момент времени и в определенных условиях одни гены экспрессируются (то есть дают копии в виде мРНК, по которым затем производятся белки), а другие молчат. Именно этот паттерн придает клеткам конкретной ткани их идентичность.

— мРНК есть у всех живых организмов?

— Конечно. Это обязательный посредник между ДНК и белками. Именно на стадии синтеза белка на матрице мРНК происходит преобразование информации в функцию. Если информация содержится в нуклеиновых кислотах (ДНК и РНК), то за выполнение большинства биологических функций, как я говорил выше, отвечают белки.

Считается, что сама жизнь на нашей планете в ее современном виде зиждется на том, что информация о строении и функциях всего живого хранится в нуклеиновых кислотах, а затем в процессе трансляции преобразуется в структуру и функции белков.

Это основа жизни, и осуществляют данное преобразование специальные крупные молекулярные машины — рибосомы. Наш научный отдел, в частности, изучает, как эти рибосомы синтезируют белок на матрице мРНК.

— Правда ли, что мРНК можно использовать для борьбы с раком? Насколько перспективны подобные вакцины и по какому принципу они работают?

— Да, это очень актуальная тема, которая активно и успешно развивается во всем мире и, что очень приятно, в нашей стране тоже. Флагман этого направления в России — Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, и для нас большая честь сотрудничать с ними. Отчасти благодаря нашему тесному партнерству в РФ появились и начали распространяться первые прототипы мРНК-препаратов. Одними из первых таких прототипов стали кандидатные вакцины от инфекционных заболеваний, а потом и онковакцины.

Главная задача онковакцин — обучить иммунную систему узнавать определенные белки и уничтожать клетки, на поверхности которых они находятся.

Этот механизм отличается от борьбы с инфекциями. Если при инфекции иммунитет узнает белки патогена и атакует полностью чужеродный объект, то в случае онкологического заболевания речь идет о белках, появляющихся в результате опухолевой трансформации собственных клеток организма.

Когда клетка становится злокачественной, в ней очень сильно нарушается регуляция экспрессии генов.

В норме у дифференцированных клеток работают только те гены, которые нужны им для выполнения их функции в организме. Но из-за неудачной мутации может появиться клетка, которая начнет неконтролируемо делиться и экспрессировать гены, стимулирующие ее рост. В результате возникает опухоль. Поначалу она может быть неопасной, доброкачественной. Но внутри опухоли начинается настоящая эволюция и происходит естественный отбор на клеточном уровне: клетки соревнуются друг с другом, выживают те, у которых больше поломок и мутаций, позволяющих им делиться еще быстрее, расти в условиях недостатка кислорода и игнорировать контроль иммунной системы. Среди этих нарушенных генов всегда есть те, продукты которых (белки) появляются на поверхности раковой клетки и отличают ее от здоровых соседей, — опухолевые антигены. Иногда это родные белки организма, которых, однако, у взрослого человека быть не должно (например, эмбриональные), иногда — продукты сломанных генов с измененной аминокислотной последовательностью, так называемые неоантигены. Поскольку они отличают опухоль от остального организма, мы можем «натравить» на них иммунную систему, научив ее эффективно их узнавать.

— Но ведь иммунная система уже не справилась, раз допустила разрастание опухоли. Есть ли смысл «натравливать» ее теперь?

— Это очень важный вопрос, который отражает одну из главных проблем онкоиммунологии. Действительно, примерно в половине случаев иммунная система видит врага (опухоль), но не атакует его, поскольку в нее встроено множество сдерживающих механизмов. Эти механизмы необходимы для того, чтобы в норме иммунитет не нападал на собственные здоровые клетки, иначе мы получили бы тяжелые аутоиммунные заболевания вроде волчанки или ревматоидного артрита. Здоровая иммунная система удерживает этот баланс, однако у онкологических пациентов он обычно смещается в сторону избыточного контроля: часто иммунная система знает об опухоли, но бездействует.

Бывает, что опухоль буквально инфильтрирована иммунными клетками, но они не работают, а в случае со́лидных опухолей (новообразований, имеющих жесткую тканевую структуру, в отличие от жидких опухолей кроветворной системы. — Примеч. ред.) клетки иммунитета могут «толпиться» снаружи, не имея возможности проникнуть внутрь.

Вернусь к тому, как может помочь мРНК. Исследуя результаты применения вакцин против вирусных заболеваний (и многие другие вопросы), ученые выяснили, что искусственная мРНК — сама по себе очень мощный инструмент активации иммунного ответа. Этот эффект проявляется даже в том случае, если молекула не кодирует специфические антигены. Введенная в организм с помощью специальных систем доставки мРНК может восприниматься организмом как вирус. В ответ клетки включают механизмы врожденного иммунитета, что дает дополнительный стимул, сильнее активирует иммунную систему и выводит ее на новый уровень.

Эксперименты с участием мышей показывают, что, если ввести им мРНК, кодирующую даже простой функционально нейтральный белок (например, зеленый флуоресцентный белок, любимый объект молекулярных биологов), рост опухоли сильно замедляется.

Если же мы даем мРНК, кодирующую конкретные неоантигены опухоли, то получаем синергетический эффект: сама платформа активирует врожденный иммунитет, сшибая сдерживающие барьеры, а антигены направляют этот мощный ответ прицельно на уничтожение опухоли.

— Возможно ли в будущем создать единую вакцину от рака для массовой профилактики, например для вакцинации в школьном возрасте? Или этот процесс настолько индивидуален, что создать универсальный препарат в принципе невозможно?

— Необходимо понимать разницу между профилактическими и терапевтическими вакцинами. Профилактические вакцины против рака, вызываемого конкретными вирусами, уже существуют. Классический пример — вакцина против определенных серотипов вируса папилломы человека (ВПЧ), которая защищает женщин от рака шейки матки. Она работает так же, как прививка от кори, например. Но онковакцины, о которых мы говорили выше, — это строго персонализированные терапевтические препараты.

Каждая опухоль уникальна, и даже в разных метастазах у одного и того же пациента на четвертой стадии может быть разный паттерн экспрессии неоантигенов. Эти мутации накопились в результате случайности в процессе эволюции (прогрессии) конкретной опухоли.

Бывают редкие исключения, когда рак ассоциирован с конкретной, типичной поломкой. Например, определенный тип лимфом (чаще у детей) возникает из-за хромосомной транслокации в одном и том же уязвимом месте генома. В этих клетках нарабатывается одинаковый для разных пациентов продукт перестроенной хромосомы. Против таких редких случаев теоретически возможна предварительная массовая вакцинация, но для большинства видов рака картина всегда индивидуальна.

— Если взять российскую вакцину от меланомы, выпущенную в 2025 г., там тоже все исключительно персонализировано?

— Да, это полностью персонализированная вакцина. Этот препарат, получивший название «Неоонковак», — совместная разработка НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина и НМИЦ радиологии. Вакцина впервые была применена в клинической практике в апреле 2026 г., и это довольно широко освещалось в СМИ. Но важно понимать, что препарат был изготовлен индивидуально, то есть для одного конкретного пациента. Это штучный терапевтический продукт, требующий проведения существенного объема научной и высокотехнологичной работы в каждом отдельном случае, хотя эту работу, безусловно, можно поставить на поток.

— Что представляет собой процедура создания подобных вакцин?

— У пациента берут биопсию опухоли и образец здоровой ткани неподалеку, после чего проводят сравнительный анализ экспрессии генов. Специалисты смотрят, какие из 20 тыс. белок-кодирующих генов работают в опухоли, но молчат в здоровой ткани, а также ищут уникальные мутации, произошедшие в ходе опухолевой прогрессии. На основе этих данных собирается искусственная молекулярно-генетическая конструкция. С нее синтезируется мРНК, кодирующая набор из разных эпитопов — белковых фрагментов, присутствующих в опухоли, но отсутствующих в здоровой ткани. В итоге эту полностью искусственную конструкцию переводят в форму готового мРНК-препарата. Производство вакцины проходит в строгих условиях, продиктованных международными правилами GMP (сокр. от англ. good manufacturing practice — «надлежащая производственная практика», стандарт требований к организации производства и контроля качества лекарственных средств. — Примеч. ред.). И только после прохождения этого технологического цикла готовый индивидуальный препарат вводится конкретному пациенту, чтобы запустить целевой иммунный ответ против его опухоли.

— Можно ли в будущем сделать такие лекарства доступными для многих пациентов?

— Технологически ничто этому не мешает. Сегодня каждый из описанных выше этапов представляет собой вполне рутинную научную процедуру. Главные преграды — финансовые и организационные. Это все-таки дорогостоящий процесс: для каждого пациента нужно провести индивидуальный анализ, собрать уникальную молекулярно-генетическую конструкцию и наработать препарат мРНК в строгом соответствии с жесткими правилами GMP-производства. Есть и юридические сложности.

Практика создания персонализированных лекарств вошла в жесткий клинч с общепринятой системой одобрения медицинских препаратов.

Обычно классический препарат тестируется годами: сначала на животных, потом в нескольких фазах клинических испытаний на людях. На это требуется много времени — до десяти лет, и средств — около $1 млрд. Повторить такую процедуру для индивидуального лекарства под каждого нового пациента абсолютно невозможно и физически, и по времени.

К счастью, у нас в стране недавно появилась законодательная база, позволяющая разрабатывать и применять персонализированные лекарственные препараты.

— В чем заключался вклад вашего отдела в создание вакцины, которую мы обсуждаем?

— Мы более 20 лет занимаемся фундаментальными исследованиями в области биосинтеза белка, получения искусственных мРНК и их доставки в клетки животных. Во время пандемии COVID-19 колоссальный клинический потенциал мРНК стал очевиден всем, и тогда к нам обратились как к специалистам в мРНК-биологии коллеги из НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.

Совместно мы разработали базовые векторы — универсальную платформу для мРНК-терапии. На основе этой базы коллеги получили возможность конструировать новые препараты с более узким профилем.

— Вы продолжаете сотрудничество сейчас?

— Да, мы продолжаем работать в рамках единого консорциума с НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, Научно-технологическим университетом «Сириус» и другими организациями. Участвуем в разработке перспективной сезонной вакцины от гриппа и коронавируса. Кроме того, мы активно развиваем и собственные проекты: в частности, интересуемся другими противораковыми мРНК-препаратами (не онковакцинами), а также планируем попробовать свои силы в регенеративной медицине.

Матричная РНК представляет собой универсальную платформу, которую можно использовать для решения самых разных задач — например, для редактирования генома или заместительной терапии наследственных заболеваний.

Создав и протестировав один раз базовый вектор, можно затем менять его «начинку», обеспечивая наработку других терапевтических продуктов. При этом такое лечение будет намного безопаснее, чем, например, ДНК-терапия. Препараты, в составе или в механизме работы которых задействована ДНК (например, на основе аденоассоциированных вирусов или лентивирусов), несут серьезные риски. Недавно был резонансный случай, когда у ребенка с наследственным заболеванием, которому вводили в мозг терапевтический аденоассоциированный вирус со здоровым геном и тем самым вылечили болезнь, позже обнаружили доброкачественную опухоль. Анализ показал, что вирус случайно встроился в геном в неудачном месте — рядом с протоонкогеном, — что и запустило рост опухоли.

В случае с мРНК такой риск полностью исключен, ведь мРНК — лишь временный посредник, который живет в клетке от нескольких часов до дней (редко до нескольких недель) и не может встроиться в ДНК.

— А то, что мРНК так сильно стимулирует врожденный иммунитет, не может само по себе запустить аутоиммунные заболевания?

— Это отличный вопрос, и здесь действительно необходима осторожность. Существуют специальные технологические приемы, позволяющие снизить активацию врожденного иммунитета при введении мРНК. Наша лаборатория интенсивно этим занимается. Если для вакцин от инфекций или рака дополнительная стимуляция иммунитета — плюс, то для заместительной терапии (когда у человека сломан какой-то ген и мы хотим с помощью мРНК просто поставлять в организм здоровый белок) активация иммунной системы и провоспалительный ответ крайне нежелательны. Наши текущие наработки как раз позволяют успешно минимизировать этот побочный эффект.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ