Доцент Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий ТПУ Павел Петунин. Фото: Юрий Савич / ТПУ
Ученые Томского политехнического университета (ТПУ) совместно с коллегами из Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН и французского Университета Экс-Марсель разработали инновационный тип противоопухолевых пролекарств (химически неактивных форм вещества, которые превращаются в активное лекарство только внутри организма под действием ферментов — Примеч. ред.). Эти молекулы действуют по принципу «троянского коня»: они остаются безвредными для злокачественной опухоли до тех пор, пока не проникнут внутрь нее, где запустят механизм ее программируемой клеточной гибели. Основой разработки стали алкоксиамины — высокоактивные соединения, способные генерировать радикалы и разрушать структуру клеток.
Главная сложность применения подобных химических соединений в медицине заключалась в их высокой токсичности как для больных, так и для здоровых тканей. Чтобы решить эту проблему, исследователи «упаковали» опасное вещество, присоединив его к углеводу галактозе через специальный саморазрушающийся линкер (молекулярную перемычку). Биохимическим «спусковым крючком» для лекарства стал фермент β-галактозидаза, уровень которого в раковых клетках сильно повышен из-за их ускоренного метаболизма.
Попадая в пораженную клетку, фермент расщепляет гликозидную связь, после чего молекулярный линкер мгновенно распадается и высвобождает активный алкоксиамин, уничтожающий опухоль.
Тестирование нового метода проводилось на нескольких типах раковых клеток, включая аденокарциному простаты, яичника, молочной железы и Т-лимфобластный лейкоз. Результаты экспериментов показали, что соединения с саморазрушающимся линкером эффективно подавляют жизнедеятельность раковых клеток. Ключевым преимуществом стало то, что клетки гибли путем апоптоза (регулируемого самоуничтожения), что минимизирует воспалительные процессы в организме.
Подробнее об этом проекте корреспонденту «Научной России» рассказал доцент Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий Томского политехнического университета кандидат химических наук Павел Васильевич Петунин.
«Интересной особенностью разрабатываемых препаратов является однократность их действия: повреждение клетки осуществляется в процессе распада слабой связи до двух радикальных частиц. Последующие метаболиты, как и исходное пролекарство, предположительно не оказывают цитотоксического действия, что потенциально позволит избежать тяжелых побочных эффектов и повреждения здоровых клеток. <...> Сейчас мы разрабатываем новую версию наших пролекарств, которые должны уже обеспечить метаболическую селективность по отношению именно к раковым клеткам. После этого можно переходить на более сложные модели — клеточные сфероиды, а затем уже на живые организмы. <...> Пока что сложно предсказать, против каких именно видов рака разработанный метод может оказаться самым эффективным. В целом, можно предположить, что наибольшее воздействие будет оказываться на клетки, содержащие большое количество транспортных белков, отвечающих за перемещение гликозидов внутрь клеток, а также на клетки, имеющие высокие концентрации ферментов, способных расщеплять гликозидные связи, например альфа-маннозидазы. <...> Самое важное — нам удалось подтвердить, что предлагаемая концепция работает, теперь необходимо ее развить до селективного действующего препарата».
Проект поддержан Российским научным фондом. По словам авторов, на текущий момент работа носит фундаментальный характер. В дальнейшем ученые планируют повысить адресную точность соединений и провести испытания на живых моделях. Созданная модульная архитектура позволит в будущем гибко менять компоненты препарата, настраивая его под лечение самых разных видов онкологических заболеваний.
Новость подготовлена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ
Фотографии в материале: Юрий Савич / ТПУ
