Исследуя воздействие гидростатического сжатия на хлорпропамид с помощью источника синхротронного излучения, они выявили фазовый переход, проходящий через образование промежуточной несоразмерно-модулированной фазы, а эксперименты с использованием лабораторного оборудования показали совершенно иной диапазон давлений, при которых наблюдается структурное превращение. Открытие новых подобных структур может привести к созданию более эффективных лекарственных препаратов.
При изучении влияния высокого давления на одну из полиморфных модификаций антидиабетического препарата хлорпропамида на источнике синхротронного излучения ученые кафедры химии твердого тела факультета естественных наук Новосибирского государственного университета выявили образование новой фазы высокого давления. Используя преимущества ярких пучков синхротронного излучения, им удалось обнаружить существование промежуточной несоразмерно-модулированной фазы и установить ее структуру. Проведенные после лабораторные эксперименты добавили ценную информацию о возможности получения конечной фазы высокого давления, минуя промежуточные стадии и при значительно более низких давлениях, чем в синхротронных экспериментах. Эти результаты указали исследователям на разницу между результатами синхротронных экспериментов на разных установках и на то, как она может влиять на интерпретацию результатов. Новые данные помогут лучше понять механизмы структурных превращений в органических кристаллах при различных внешних воздействиях, а также взглянуть на рентгеновские эксперименты под другим углом. Результаты исследования изложены в статье «Новая модулированная фаза δ-хлорпропамида при высоком давлении: когда экспериментальная установка имеет значение», опубликованной в профильном журнале Международного союза кристаллографов IUCrJ, относящемуся к Q1 (IF: 3.6).
— Хлорпропамид довольно уникальное соединение. С одной стороны, он является противодиабетическим препаратом, который применяется для лечения диабета 2 типа, поэтому, как и ко всем фармацевтическим веществам, ему уделяется повышенное внимание и строгий контроль. Для этого проводятся детальные и всесторонние исследования самыми разнообразными методами и в различных условиях. Еще более интересным его делает то, что хлорпропамид относится к числу рекордсменов по количеству зарегистрированных полиморфов — соединений с одинаковым химическим составом, но разным пространственным строением. К настоящему времени описано более дюжины его форм, 7 из которых стабильны при нормальных условиях, что делает его отличной модельной системой для изучения отклика кристаллической структуры на внешнее воздействие: давление или температуру. Соединений с таким количеством полиморфных модификаций известно немного, поэтому хлорпропамид можно считать уникальным объектом. Такое богатство форм у одного соединения требует всестороннего исследования. Объектом нашей работы стал δ-хлорпропамид, форма, обладающая наибольшей расчетной плотностью, но не изученная в условиях высоких давлений, — рассказал старший преподаватель кафедры химии твердого тела факультета естественных наук НГУ Никита Богданов.
Монокристаллы δ-хлорпропамида были получены на кафедре химии твердого тела и исследованы методами монокристальной рентгеновской дифракции на источнике синхротронного излучения и в лабораторных условиях. Эксперименты проводились в ячейке высокого давления с алмазными наковальнями, что позволяет исследовать структуру соединения in situ методами монокристальной рентгеновской дифракции. Исследование проводилось в Европейском центре синхротронных излучений (ESRF, г. Гренобль, Франция), который на тот момент являлся источником синхротронного излучения третьего поколения. Во время экспериментов были получены неожиданные результаты.
При исследовании образов при высоком давлении был обнаружен фазовый переход — структурное превращение вещества, когда при повышении давления в нем происходит изменение кристаллической решётки. Из начальной фазы образовалась фаза высокого давления, характеризующаяся утроением одного из параметров элементарной ячейки. Примечателен тот факт, что структурное превращение происходило через образование промежуточной фазы — несоразмерно-модулированной структуры.
— Образование несоразмерно-модулированной структуры — это очень редкое явление в мире молекулярных органических кристаллов. На сегодняшний день в литературе описано всего два примера, обладающих таким свойством, и они оба были найдены учеными кафедры химии твердого тела ФЕН НГУ. Перед нами стояла задача — расшифровать эту структуру, представляющую собой промежуточное состояние между фазой начальных условий и фазой высокого давления, и установить, как именно происходил фазовый переход. Для этого были проведены два синхротронных эксперимента на разных станциях. Однако синхротронные измерения весьма ограничены по времени, откуда родилась идея повторить исследование структуры δ-хлорпропамида на лабораторном дифрактометре последнего поколения в демонстрационном центре Rigaku RESE (Франкфурт, Германия), где таких ограничений нет, в попытке собрать максимально подробные структурные данные. Однако на этот раз несоразмерно-модулированной структуры мы не заметили. И, что еще более интересно, образование фазы высокого давления наблюдалось при значительно меньших величинах давления, чем при экспериментах на источнике синхротронного излучения, — рассказал Никита Богданов.
С помощью ярких пучков синхротронного излучения в комбинации с современными детекторами, обеспечивающего быстрый сбор данных, ученым удалось выявить, что переход в фазу высокого давления происходит через образование промежуточной несоразмерно-модулированной фазы, и определить их кристаллические структуры. Предоставить эту информацию не смогли бы даже самые передовые лабораторные дифрактометры. Однако именно благодаря лабораторным исследованиям учёные узнали о возможности образования фазы высокого давления без прохождения промежуточных стадий и при значительно более низких давлениях, чем в синхротронных экспериментах. Это указало ученым на разницу между результатами экспериментов на разных источниках рентгеновского излучения. Благодаря сочетанию этих двух подходов удалось расшифровать структуру δ-хлорпропамида во всех фазах и полностью описать механизм фазового перехода с точностью до координат атомов в пространстве. Исследователи уверены, что новые данные могут пролить больше света на механизмы структурных преобразований в других органических кристаллах, помогая лучше понять природу отклика кристаллической структуры на внешнее воздействие.
— Существуют тонкие структурные изменения, которые можно зафиксировать исключительно на синхротронных источниках. Пуск в эксплуатацию Сибирского кольцевого источника фотонов (СКИФ) позволит ученым проводить соответствующие исследования, что существенно расширит их возможности и значительно продвинет в понимании механизмов фундаментальных физико-химических процессов. Именно синхротронные источники позволяют увидеть структурные аспекты и проследить переход вещества из одного состояния в другое, что недоступно другим методам, но при этом не следует пренебрегать лабораторными исследованиями, поскольку именно они помогают выявить, например, более протяженные во времени эффекты, изучение которых на источнике синхротронного не всегда целесообразно ввиду ограниченности времени, доступного для проведения исследований, — пояснил Никита Богданов.
Таким образом, полученные результаты не только позволили выявить и установить необычный механизм фазового перехода, что может быть применено к исследованию других систем. Они способствовали более детальному пониманию природы структурных превращений и стали свидетельством необходимости сочетания лабораторных и синхротронных методов исследования.
Открытие того, что фазовый переход может происходить через образование промежуточной несоразмерно-модулированной фазы, для обнаружения которой необходимо использование синхротронного излучения, может дать ученым дополнительную информацию при будущих исследованиях фазовых превращений. Сам же факт того, что могут существовать другие фазы вещества, детектируемые только на синхротронах, может иметь и прикладное значение, в том числе для фармацевтической промышленности, поскольку промежуточные фазы зачастую являются значительно более реакционноспособными, а значит — и более активными, что может являться дополнительным стимулом для изучения их строения и свойств.
Информация предоставлена пресс-службой Новосибирского государственного университета
Источник фото: ru.123rf.com
