Ученые из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружили, что баланс между активностью генов и клеточными механизмами, которые сворачивают и упорядочивают ДНК, определяет, будут ли гены вытеснены на периферию ядра, где они часто неактивны.
В исследовании, опубликованном в журнале Molecular Cell, группа ученых показала, что этот механизм нарушен при атаксии Фридрейха (АФ), редком наследственном нейродегенеративном и кардиомиопатическом заболевании, и что восстановление этого баланса может частично возобновить активность гена, вызывающего заболевание.
«Работа показывает, что дело не в выборе между двумя вариантами, — говорит Раджан Джайн, доктор медицинских наук и старший автор исследования. — Активность генов и механизм, отвечающий за сворачивание ДНК, работают вместе, как регулируемые переключатели, определяя, где в ядре находятся гены и могут ли они функционировать должным образом».
ДНК в ядре каждой клетки упакована не хаотично. Вместо этого хромосомы аккуратно уложены в трехмерном пространстве. Гены, расположенные вблизи ядерной ламины — поддерживающей структуры, выстилающей внутреннюю поверхность ядра, — обычно менее активны, в то время как гены, расположенные ближе к центру ядра, более активны. Ученые уже много лет наблюдают эту закономерность, но до сих пор было неясно, что определяет активность генов.
Исследователи сосредоточились на двух ключевых процессах: транскрипции, то есть считывании гена для создания РНК, и когезине — белковом комплексе, который помогает упорядочивать ДНК, сворачивая ее в петли и соединяя различные части генома в трехмерном пространстве.
С помощью инструментов на основе технологии CRISPR команда ученых показала, что подавление транскрипции приводит к смещению определенных генов к ядерной мембране — области, связанной с подавлением экспрессии генов. В то же время гиперактивный белок когезин, который организует ДНК в неправильном порядке в ядре, вытесняет гены к внешним краям ядра и подавляет их экспрессию. Восстановление транскрипции и снижение активности когезина могут вернуть гены в середину ядра и возобновить их экспрессию.
Исследователи называют эту взаимосвязь «реостатом», по аналогии с диммером, который плавно регулирует положение и активность генов, а не включает и выключает их.
В качестве модели заболевания команда выбрала атаксию Фридрейха, поскольку ее основная причина — необычное подавление активности одного хорошо изученного гена: FXN, который кодирует белок фратаксины. У людей с атаксией Фридрейха повторяющийся участок ДНК в гене FXN препятствует активности гена, резко снижая уровень фратаксинов и вызывая тяжелые неврологические и кардиологические симптомы.
Когда исследователи изучали FXN в клетках пациентов с ретинобластомой, они обнаружили, что этот белок чаще находится на ядерной мембране. Такое аномальное расположение может быть связано с низкой активностью гена. Ученые снизили уровень когезина в клетках ретинобластомы, и ген FXN переместился с ядерной мембраны внутрь клетки. Это сопровождалось значительным повышением уровня FXN, несмотря на то, что основная мутация ДНК осталась.
«Эти результаты позволяют предположить, что подавление экспрессии гена при атаксии Фридрейха усиливается в зависимости от того, в какой части ядра находится ген, — говорит Эшли Карней, ведущий автор исследования. — Изменив это расположение, мы можем частично восстановить активность FXN в пораженных клетках».
Несмотря на то, что результаты пока предварительные и не являются методом лечения, они указывают на то, что сама организация генома может способствовать развитию заболеваний, и открывают захватывающую перспективу: возможно, методы лечения будут работать за счет изменения структуры ДНК внутри ядра.
[Фото: freepik.com / Magnific.com]
