Исследователи Стокгольмского университета впервые получили изображение атомной структуры SMUG1 — фермента, который помогает клеткам восстанавливать поврежденную ДНК. Это открытие позволяет по-новому взглянуть на то, как клетки распознают и удаляют вредные основания ДНК, и может помочь в разработке лекарств, направленных на восстановление ДНК.
«Эти структуры дают детальное представление о том, как человеческий белок SMUG1 взаимодействует с поврежденной ДНК и выполняет первые этапы ее восстановления», — говорит профессор Пол Стенмарк, возглавлявший исследование.
ДНК постоянно повреждается в результате естественных процессов в клетках, а также под воздействием факторов окружающей среды и при лечении рака. Если повреждения не устраняются, это может привести к необратимым мутациям. Один из ферментов, участвующих в процессе восстановления ДНК, — SMUG1, который удаляет из ДНК урацил и связанные с ним поврежденные основания. Урацил — одно из четырех нуклеотидных оснований, которые обычно содержатся в нуклеиновой кислоте РНК. Его попадание в ДНК может привести к необратимым последствиям, поэтому SMUG1 должен его устранить.
До сих пор у ученых не было детальной трехмерной модели SMUG1 человека. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, представлены первые структуры этого фермента. Они показывают SMUG1 в разных состояниях: сам по себе, в связке с молекулами урацила и 5-фторурацила, а также прикрепленным к двухцепочечной ДНК.
Молекула 5-фторурацила — цитостатическое средство, широко используемое для лечения рака. После того как она встраивается в нашу ДНК, SMUG1 удаляет ее. Поскольку активность SMUG1 связана как с восстановлением ДНК, так и с биологией рака, новые структуры дают основу для будущих разработок препаратов, нацеленных на этот фермент.
В исследовании также представлена первая совместная нейтронная и рентгеновская структура ДНК-связывающего белка. «Это позволяет получить редкую информацию о положении протонов и водородных связях в активном центре фермента — деталях, которые зачастую сложно определить с помощью одной рентгеновской кристаллографии», — говорит профессор Пол Стенмарк.
Полученные данные дают полное представление о том, как SMUG1 восстанавливает поврежденную ДНК. Кроме того, они помогут в разработке препаратов, нацеленных на этот механизм репарации ДНК.
