Трансплантология — область медицины, позволяющая сохранять жизнь людям, чьи органы и ткани не справляются с работой и в буквальном смысле требуют замены. Однако организм человека — механизм гораздо более сложный, нежели компьютер или автомобиль, поэтому в этой сфере по-прежнему стоят серьезные задачи, требующие решения. Какие трудности и каким образом преодолевает современная трансплантология?
Преодолеть несовместимость
Проблема приживаемости пересаженных органов остро актуальна при пересадке печени или почек в случае несовместимости донора и реципиента по группе крови. Обычно подобные ситуации стараются обойти: дождаться орган от погибшего человека или найти живого донора, совместимого с реципиентом по крови. Но, например, в России пересадка органа от живого человека возможна, только если он приходится пациенту кровным родственником. И тогда трансплантация с несовместимостью по крови может оказаться необходимой: так, в 2006 г. в НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова девочке, нуждавшейся в срочном лечении, успешно пересадили часть печени от ее отца с несовместимой группой крови — других доноров попросту не нашлось.
Современные технологии позволяют в экстренных случаях проводить пересадку органов при несовместимости донора и реципиента по группе крови.
Фото: gpointstudio / фотобанк Freepik
Чтобы провести трансплантацию при несовместимости по группе крови, реципиента тщательно готовят, воздействуя на его иммунную систему таким образом, чтобы та перестала воспринимать пересаженный орган как угрозу, — в том числе удаляют из крови антитела и снижают образование B-лимфоцитов, отвечающих за производство пресловутых антител. Терапия продолжается и после пересадки.
Перспективный подход к проблеме приживаемости тканей представили ученые лаборатории трансплантации клеток и иммунотипирования НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Метод описала заведующая научным отделением биотехнологий и трансфузиологии доктор медицинских наук Наталья Валерьевна Боровкова в статье для журнала «Трансплантология» в 2012 г. Ученые сфокусировались на проблеме пересадки эпидермального слоя кожи: «Наиболее востребованы трансплантаты костные, твердой мозговой оболочки, перикарда, клапанов сердца, что связано с их биосовместимостью и низкой иммуногенностью. Тогда как эпидермальный слой кожи может быть использован только как временное биологическое покрытие. Входящие в его состав элементы клеточной стенки приводят к развитию реакции отторжения трансплантата».
Разработанная в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского технология обработки трансплантатов может пригодиться для создания кровеносных сосудов.
Источник изображения: lightwise / фотобанк 123RF
Для решения проблемы в «Склифе» предложили выделять из эпидермиса дермальный матрикс — тонкий слой кожи, лишенный клеток. Использование такого обработанного трансплантата позволяет защитить рану пациента от дальнейших повреждений и бактерий, а также стимулирует заживление кожи. Сам по себе матрикс очень медленно заселяется клетками пациента, поэтому исследователи предложили ускорить процесс с помощью ростовых факторов или целенаправленного заселения трансплантата собственными клетками реципиента.
«Этот подход может быть использован также для создания кровеносных сосудов, что особенно актуально для артерий малого диаметра (до 6 мм)», — сообщается в статье. Исследователи подчеркивают, что применение подобных коллагеново-эластических «каркасов», заселенных собственными клетками пациента, позволит избежать несовместимости и будет способствовать быстрому вживлению трансплантата в организм.
Искусственный дефицит
В трансплантации органов нуждается огромное количество людей. Согласно статистике, в 2020 г. около 7 тыс. россиян ожидали донорскую почку, около 800 — сердце, чуть более 2 тыс. — печень. При этом острейшей проблемой трансплантологии остается нехватка органов. В числе причин — подозрительное отношение к донорству органов из-за распространенных мифов о «черной трансплантологии», опасения врачей по поводу пересадки органов погибших людей из-за возможных проблем с членами их семей и элементарная нехватка внимания к донорству. Из-за этого дефицит органов в стране порой считается искусственным: дело не столько в их недостаточном количестве, сколько в том, что львиная доля потенциальных трансплантатов не задействуется в медицине. Кроме того, посмертное донорство нередко оказывается ограничено тем, что многие люди ведут нездоровый образ жизни, приводящий к серьезным заболеваниям.
Важное условие повышения эффективности трансплантологии — совершенствование подготовки медицинских специалистов.
Фото: stylephotographs / фотобанк 123RF
Важно повышать эффективность трансплантологии за счет совершенствования подготовки медицинских специалистов.
«Врачи других специальностей — терапевты, гастроэнтерологи — <…> должны знать, кому понадобится в ближайшее время трансплантация, не когда уже пациент начинает умирать и трансплантацию ему надо было сделать год назад. <…> И вот над этим вопросом мы работаем ежедневно. Во-первых, путем обучения врачей со всей страны в нашем центре. Во-вторых, регулярно ездим в регионы», — подчеркнул главный внештатный специалист-трансплантолог Минздрава России, директор НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова академик Сергей Владимирович Готье в интервью для ТАСС.
Восстановить и перевезти
Одна из самых больших проблем в трансплантологии — пересадка легких: найти этот орган в подходящем для конкретного пациента виде намного сложнее, чем печень, почки или сердце. Ухудшить качество легких могут перенесенная тяжелая инфекция и другие нарушения, например отек ткани и обширные ателектазы («безвоздушные» участки). Эти дефекты нарушают важнейшую функцию легких — насыщение крови кислородом.
Масла в огонь подлила пандемия COVID-19: дыхательные органы стали нередко оказываться непригодными для пересадки из-за того, что были подпорчены вирусом: например, в них развивался фиброз. Как отмечал С.В. Готье, в результате пандемии в странах, где ранее успешно проводились операции по пересадке легких (таких, как Британия и Австрия), количество легочных доноров снизилось примерно вдвое.
Разработанный в НМИЦ трансплантологии перфузионный раствор позволяет вне организма восстанавливать донорские легкие с небольшими дефектами и транспортировать их на большие расстояния.
Источник изображения: vectorjuice / фотобанк Freepik
Смягчить проблему удалось благодаря российскому перфузионному раствору, позволяющему вне организма восстанавливать донорские легкие с небольшими дефектами. Раствор прогоняется через легочные сосуды с помощью специального насоса, в то время как орган находится в стерильной камере. Целей несколько: восстановить в легких эффективное кровообращение, оценить их жизнеспособность и, что очень важно, избавиться от таких нарушений, как пресловутые отек и ателектазы. Технология, разработанная в НМИЦ трансплантологии, уже применялась на практике.
Новый перфузионный раствор позволил решить и проблему транспортировки легких. Ранее единственный раствор для сохранения легких на период до 12 часов поставляла частная шведская компания. Отечественный раствор стал его более доступной альтернативой, позволив увеличить время сохранения органов до 16 часов при наличии перфузионного оборудования (без него время транспортировки сокращается до 12–14 часов). Исследователи планируют адаптировать технологию для перевозки других органов. При этом современные методы уже сейчас позволяют увеличивать время сохранения разных видов трансплантатов.
«Раньше считали, что сердце для пересадки невозможно сохранять больше четырех часов. Сейчас при наличии технических средств можем вдвое дольше», — отметил С.В. Готье в интервью для «Российской газеты».
Вырастить? Распечатать? Пересадить от животного?
Можно ли заместить донорские органы какими-либо альтернативами? Пока в мире развиваются несколько основных направлений в этой сфере: выращивание органов в лабораторных условиях, замена органов на полностью искусственные конструкции, биопечать и пересадка трансплантатов от генно-модифицированных животных (ксенотрансплантация). Бóльшей частью эти технологии находятся на стадии экспериментов.
Выращивание органов из собственных клеток пациента — подход, владеющий умами исследователей уже много лет. Важную роль в этой области играет технология культивирования биологических конструкций в 3D, позволяющая ученым отойти от более простого, но более ограниченного в возможностях метода 2D-культивирования. При двумерном культивировании клеточные культуры выращиваются на плоских субстратах и могут разрастаться только в горизонтальной плоскости, поэтому их толщина оказывается ограниченной, а структура — чересчур примитивной. 3D-культивирование позволяет клеткам формировать структуры в трех направлениях пространства. В микромасштабе клетки, выращиваемые по 3D-методу, формируют сфероиды и благодаря особенностям межклеточного взаимодействия становятся более жизнеспособными и устойчивыми к различным разрушающим факторам, таким как радиация, перегрев, химические вещества и ультразвук. В макромасштабе этот подход позволяет выращивать маленькие подобия органов — органоиды.
«Недавние достижения в области технологий выращивания органоидов позволили усовершенствовать клеточные культуры in vitro <…> путем создания эффективных 3D-моделей, способных воспроизвести клеточную гетерогенность, структуру и функции основных тканей. Такая технология выращивания органоидов позволяет ученым воссоздавать человеческие органы и заболевания в чашке Петри и поэтому может открыть широкий ряд возможностей во многих прикладных областях, таких как регенеративная медицина, создание лекарств и персонализированная медицина», — сообщается в статье A brief history of organoids в журнале American Journal of Physiology — Cell Physiology.
Технология 3D-культивирования позволяет исследователям выращивать маленькие подобия органов — органоиды.
Источник изображения: WangXiNa / фотобанк Freepik
Например, в 2010 г. исследователи из Детского медицинского клинического центра в Цинциннати (США) вырастили функциональную трехмерную ткань кишечника из эмбриональных стволовых клеток человека. Спустя месяц культивации в искусственной структуре появились все необходимые группы клеток, далее еще несколько месяцев ушло на их созревание.
Первую полноценную мини-печень из специально подготовленных стволовых клеток вырастили ученые Университета Южной Калифорнии (США) в 2016 г. Искусственная структура, включающая все ключевые «детали» печени, успешно справлялась со своими функциями, включая очистку крови от токсинов. Мини-органы были пересажены лабораторным мышам и крысам, подключились к кровеносной системе и начали вырабатывать альбумин — один из важнейших белков в организме. Когда ученые повреждали подопытным их настоящую печень, это не приводило к быстрой гибели животных — значит, искусственные органы дублировали свои оригиналы.
В 2018 г. ученые Манчестерского университета (США) впервые вырастили из человеческих стволовых клеток мини-почку, способную выполнять все необходимые функции, включая очистку крови и выведение мочи. К сожалению, насколько успешно маленький орган справлялся со своей работой, не уточнялось. Биологическая конструкция состояла из нескольких сотен нефронов, в то время как в настоящей человеческой почке их около миллиона.
Некоторые разработки в области выращивания органов уже испытываются на людях. В 1999 г. состоялась успешная пересадка пациенту мочевого пузыря, выращенного из его клеток. Технология была разработана в Институте регенеративной медицины Уэйк Форест (США), ученые которого также достигли успеха в культивации биологических тканей — кожи, костей, хряща — и проводили испытания по выращиванию кровеносных сосудов. Чтобы вырастить мочевой пузырь, ученые брали не стволовые клетки, а ткань органа.
«Мы берем фрагмент такой ткани у пациента, размножаем его вне организма, затем переносим на каркас из биосовместимого материала, чтобы вырастить полноценный орган, причем один тип клеток покрывает каркас, а другой находится внутри. Через шесть-восемь недель орган готов для пересадки, и мочевой пузырь мы пересаживаем так же успешно, как и хрящи, однако сама операция в этом случае гораздо сложнее», — поделился директор института Энтони Атала в интервью для «Газеты.ру».
Почему выращивание искусственных органов пока остается на стадии испытаний? В первую очередь, пока остаются ограниченными возможности выращивания полноценных органов большого объема. Кроме того, технология крайне дорого стоит. Наконец, создание искусственного трансплантата таким методом может занять месяцы, в то время как пересадка порой требуется срочно.
FABION — первый отечественный биопринтер, созданный компанией 3D Bioprinting Solutions.
Фото: Елена Либрик / «Научная Россия»
Необычный, но вполне привычный для современности подход к производству тканей и органов — биопечать. Это направление активно развивается в России: так, именно в нашей стране прошла первая операция с биопечатью на пациенте. В числе структур, которые уже удалось распечатать российским исследователям, — эквивалент кожи из биочернил, щитовидная железа, ухо, хрящевая ткань, барабанная перепонка и трубчатые конструкции, на основе которых в будущем планируется создавать полые структуры вроде сосудов и мочеточника (подробнее — в статье «Научной России»). Специальную систему для выращивания кровеносных сосудов — магнитоакустический биопринтер — разрабатывает госкорпорация «Росатом» (детали — на нашем портале по ссылке). Интересны и зарубежные исследования в этой области: так, в 2019 г. ученые из Тель-Авивского университета (Израиль) за три с половиной часа напечатали на 3D-принтере крохотное живое сердце размером около 2,5 см, способное сокращаться. Как сообщали исследователи, уже в таком виде трансплантат мог бы подойти для пересадки кролику.
Некоторые достижения биопечати используются в медицине уже сейчас — например, распечатанные кожа и костная ткань. В 2022 г. состоялась успешная пересадка человеку напечатанного на 3D-принтере искусственного уха, еще раньше, в 2012 г., — искусственного носа. Но до сложных органов биопечати нужно дорасти: необходимо усовершенствовать технологию и решить некоторые функциональные проблемы. Одним из серьезных препятствий в области печати органов становится то, что клетки, взятые у человека для размножения и «распечатки», имеют определенный предел деления, после которого оказываются непригодны для использования. Поэтому пока создаваемые на 3D-принтерах трансплантаты ограничены в размерах.
Преимущества выращивания органов и биопечати — возможность изготавливать структуры из собственных клеток пациента, не вызывающих отторжения. Это может стать настоящим спасением при пересадке органов онкобольным, которым противопоказано искусственное подавление иммунитета.
Одно из возможных решений проблемы дефицита органов — создание их полностью искусственных заменителей.
Источник изображения: Satori / фотобанк 123RF
Возможное решение проблемы дефицита органов — создание их полностью искусственных заменителей. Пока такие технологии помогают пациентам дождаться пересадки. Например, людям, нуждающимся в трансплантации сердца, временно вживляется его искусственный левый желудочек — именно эта часть биологического насоса особенно часто выходит из строя, так как прогоняет через себя огромное количество крови. Взрослым гражданам нашей страны в таких случаях имплантируется левый желудочек сердца отечественной разработки, сейчас российские исследователи создают его аналог для детей (пока маленьким пациентам вживляется искусственный желудочек американского производства).
Испытываются и более сложные технологии. Например, в июле 2024 г. человеку впервые пересадили полностью механическое сердце из титана. Сложная система, созданная зарубежной компанией BiVACOR, работает по принципу магнитной левитации, благодаря которой внутренние компоненты искусственного сердца не соприкасаются, что сокращает износ имплантата. Механическое сердце может перекачивать кровь со скоростью 12 л/мин, что, как считают эксперты компании, соответствует физической активности взрослого мужчины. Если клинические испытания разработки пройдут успешно, имплантат поможет поддерживать жизнь пациентов с сердечной недостаточностью до появления донорского органа. Полуавтономное искусственное сердце разрабатывается и в российском НМИЦ трансплантологии.
Ксенотрансплантация — еще одно направление, которым в перспективе предлагается заменить донорство. Пока оно находится на начальной стадии развития. Два американца, которым пересадили сердце от генетически модифицированных свиней в 2022 и 2023 гг., скончались спустя несколько месяцев после операций. Не увенчалась успехом и первая пересадка пациенту свиной почки в 2024 г., также проведенная в США: доброволец умер через два месяца после трансплантации. Пока успешной остается только пересадка свиной печени, сделанная жителю Китая в первом филиале Медицинского университета Аньхой в мае 2024 г.
Генетически модифицированные свиньи используются в качестве экспериментальных «ксенодоноров» для человека.
Фото: DejaVu Designs / фотобанк Freepik
Важнейшая проблема в области ксенотрансплантации заключается в том, что пока ученые не могут полностью оградить человека от инфекций, характерных для животного, от которого производилась пересадка. В то же время выведение «ксенодоноров» активно совершенствуется: путем сложных манипуляций исследователи выращивают животных, в организмах которых не вырабатываются опасные для человека химические соединения, а в геноме отсутствуют вставки ретровирусов, несущие угрозу для человека. Животные-доноры также наделяются некоторыми человеческими генами, призванными замаскировать чужеродные органы. Однако этого, судя по всему, пока недостаточно.
«Пересаживая орган от представителя другого вида, мы обрекаем человека на жесточайшую иммуносупрессию, чтобы не было отторжения, то есть дозы иммунодепрессантов будут огромные. Соответственно, иммунитет минимизируется и сходит на нет, и сразу же присоединяются инфекционные осложнения», — объяснил С.В. Готье на пресс-конференции в МИА «Россия сегодня» весной 2024 г.
К какому же итогу можно прийти, рассматривая все экспериментальные альтернативы классическому донорству?
«Никто не говорит, что это бесперспективно, это действительно нужно, это будущее. Но нам сейчас надо дожить до этого будущего. А для того чтобы дожить до будущего, нужно <…> сохранить много жизней наших сограждан. Процессы параллельные, одно другого не отменяет. И если работать каждому в своем направлении, то мы достигнем невероятных успехов», — подчеркнул С.В. Готье в комментарии для «Комсомольской правды» в рамках специального совместного проекта с Минздравом России.
Источники
«Известия». Сергей Гурьянов. Путь с пересадкой: чего не хватает трансплантологам в России
«Московский комсомолец». Екатерина Пичугина. Российские ученые рассказали о новых методиках пересадки донорских органов
Журнал «Трансплантология». № 4, 2012. Н.В. Боровкова. Новые технологии в трансплантологии. Трансплантация тканей
«Донорство органов: бесценный дар» (совместный проект Минздрава России и «Ленты.ру»). Шанс на жизнь. Десять важных вопросов главному трансплантологу Минздрава России Сергею Владимировичу Готье
«Разделяя жизнь»: специальный проект Минздрава России и МИЦ «Известия». Пересадка органов сегодня
Официальный портал Минздрава России о донорстве костного мозга и органов в целях трансплантации (Donorstvo.org). Уникальные прорывы в российской трансплантологии: спасаем жизнь детям, перестаем зависеть от западных технологий
New Atlas. Michael Franco. Maglev titanium heart now whirs inside the chest of a live patient
«Российская газета». Ирина Вилкова. Ученые вырастили орган из клеток больного
«Известия». Екатерина Алферова. Ученые впервые вырастили функционирующую почку из стволовых клеток
«РИА Новости». Медики впервые вырастили полноценную печень из стволовых клеток
«Известия». Елена Баталина. Ученые в Израиле впервые напечатали сердце на 3D-принтере
«Газета.ру». София Нескучная. Кишечник из пробирки
«Российская офтальмология онлайн». Е.И. Хаценко. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на тему: «Технология подготовки и трансплантации 3D клеточных сфероидов ретинального пигментного эпителия в эксперименте»
«РБК Life». Елена Громова. В США живому человеку впервые успешно пересадили почку свиньи
РБК. Лилия Пашкова. В США умер первый пациент, которому пересадили почку свиньи
«РБК Тренды». Ирада Садраева. Что такое ксенотрансплантация и какие у нее перспективы развития
«КоммерсантЪ». Алексей Дейкин, кандидат биологических наук НИУ «БелГУ»
«Разделяя жизнь»: специальный проект Минздрава России и МИЦ «Известия». Органы из биопринтеров и пересадка от животных: реальность или только мечты? (материал также опубликован в издании «Комсомольская правда»)
«Российская газета». Ирина Краснопольская. Сергей Готье: «Стало больше пациенток, которые стали мамами после трансплантации»
«МедВедомости. Кардиология». Римма Шевченко. Трансплантологи смотрят в будущее
ТАСС. Возьми мое сердце: что мешает посмертному донорству в России
ТАСС. 12 главных вопросов о донорстве органов
Портал RusTransplant. Ю.О. Малиновская, научный сотрудник отделения хирургии и трансплантации печени МОНИКИ. Как делают несовместимые по группе крови трансплантации
НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова. Возможна ли пересадка части печени, если не совпадает группа крови?
American Journal of Physiology — Cell Physiology. Claudia Corró et al. A brief history of organoids (статья размещена на платформе PubMed Национальной библиотеки медицины США)
«Российская газета». Валерий Выжутович. Сергей Готье: «Дефицит донорских органов создается искусственно»
Источник изображения на главной странице: freepik / фотобанк Freepik
Источник изображения на превью: freepik / фотобанк Freepik
Источники изображений на странице: gpointstudio / фотобанк Freepik, lightwise / фотобанк 123RF, stylephotographs / фотобанк 123RF, vectorjuice / фотобанк Freepik, WangXiNa / фотобанк Freepik, Елена Либрик / «Научная Россия», Satori / фотобанк 123RF, DejaVu Designs / фотобанк Freepik.
