На протяжении столетия, с тех пор как Александр Флеминг случайно открыл пенициллин в 1928 году, грибы оказались золотой жилой для лекарств. Они позволяют лечить самые разные заболевания — от инфекций и повышенного уровня холестерина до отторжения органов и даже рака. Однако процесс, в ходе которого грибы синтезируют некоторые из своих самых мощных соединений, остается непроясненным. Особенно это касается циклопентахромона — ключевого компонента грибных продуктов, производные которого, помимо прочих лечебных свойств, могут бороться с раком и уменьшать воспаление, сообщается на сайте Пенсильванского университета.
Хотя химики добились успехов в создании производных циклопентахромона в лаборатории, отличительную структуру молекулы оказалось трудно точно скопировать. «Очень легко получить версию, в которой химические связи расположены не там, где нужно, или структура перевернута», — говорит Шерри Гао, доцент кафедры химической и биомолекулярной инженерии.
В работе, опубликованной в Journal of the American Chemical Society, сотрудники лаборатории Гао описывают, как они расшифровали инструкции природы — а именно, гены Penicillium citrinum, плесени, часто встречающейся на цитрусовых, — чтобы обнаружить ранее неизвестный фермент, катализирующий создание циклопентахромонсодержащих соединений.
«У природы были миллиарды лет, чтобы разработать пути создания этих соединений», — говорит Гао, старший автор статьи. «Теперь мы можем позаимствовать природные инструменты для дальнейшего развития и изучения этих соединений, что потенциально может привести к созданию новых фармацевтических препаратов».
Отчасти уникальность циклопентахромона заключается в его характерной структуре, которая включает трио углеродных колец, два с шестью углеродами и одно с пятью углеродами. Подобно строительным лесам, используемым для возведения здания, эта серия колец служит структурной основой для многочисленных биологически активных молекул.
Однако один из известных химических предшественников циклопентахромона имеет дополнительный углерод, образуя три кольца одинакового размера. Как именно природа меняет это химическое вещество на вещество с другой кольцевой структурой, когда такие кольца обычно стабильны, до сих пор не было описано.
Для выяснения этого процесса потребовалось систематически включать и выключать гены у P. citrinum, пока путь не был нарушен, и стало ясно, какие гены кодируют работающий фермент. «Это было похоже на проверку сотен выключателей, чтобы понять, какой из них управляет конкретной лампочкой», — говорит Цюйюэ Ни, первый автор статьи.
Как выяснили исследователи, у другого промежуточного соединения, 2S-ремиспорина A, которое вырабатывается недавно идентифицированным ферментом IscL, атом серы свисает с одной стороны трехкольцевой структуры, как сцепка на кузове грузовика.
Эта высокая степень реактивности и является источником лекарственной универсальности циклопентахромона: подобно тому, как грузовик может тянуть за собой множество различных приспособлений, от фургонов до лодок, связь углерода с серой в 2S-ремиспорине A может соединяться с широким спектром других групп, создавая разнообразные молекулы. «Это промежуточное соединение очень реакционноспособно», — сказал Ние. «Связь углерода с серой может реагировать с различными донорами серы, образуя множество новых соединений».
Тот факт, что 2S-ремиспорин А настолько реактивен и может соединяться с различными молекулами, даже с самим собой, объясняет, почему этот предшественник до сих пор не был полностью идентифицирован. «Мы не могли придумать, как получить такое реактивное промежуточное соединение», — говорит Ние. «Мы должны были узнать, как природа делает его, а затем использовать эти инструменты самостоятельно».
Исследователи надеются, что в дальнейшей работе открытый путь будет использован для развития использования грибковых соединений в медицине. «Природа обладает невероятным набором инструментов», — сказал Гао. «Эта статья показывает нам, как создается один из них».
[Фото: ru.123rf.com]
