Иммунотерапия нового поколения. Иммунолог Дмитрий Чудаков о первом препарате от болезни Бехтерева

Болезнь Бехтерева, или анкилозирующий спондилоартрит, — тяжелое аутоиммунное заболевание, приводящее к разрушению хрящевой ткани и срастанию суставов и позвоночника. Пациенты с этим недугом страдают от болей и потери подвижности. Избавить «бехтеревцев» от их бремени вызвалась группа исследователей из Института биоорганической химии им. ак. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, РНИМУ им. Н.И. Пирогова и Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, разработавшая в сотрудничестве с компанией BIOCAD первый в мире препарат от болезни Бехтерева, зарегистрированный в России в 2024 г. Как работает новое лекарство? Почему применяемый учеными подход заслуживает звания иммунотерапии нового поколения? Какие еще заболевания мечтают победить создатели препарата? Об этом рассказал «Научной России» иммунолог и молекулярный биолог, член-корреспондент РАН Дмитрий Михайлович Чудаков, руководивший проектом вместе с академиком Сергеем Анатольевичем Лукьяновым. 

— Разработанное вами и вашими коллегами действующее вещество, получившее название «сенипрутуг», убивает патологические T-лимфоциты — «сломанные» кровяные тельца, атакующие здоровые клетки организма. Расскажите, пожалуйста, немного подробнее о механизме действия нового вещества. Как удалось его получить? Каким образом этому лекарству удается выборочно уничтожать проблемные клетки, не подавляя иммунитет человека в целом?

— Аутоиммунные заболевания — широкий спектр патологий. Помимо болезни Бехтерева, он включает диабет первого типа, рассеянный склероз и еще целый ряд неприятных тяжелых заболеваний, против которых сегодня в большинстве случае не существует эффективных препаратов.

Суть проблемы, лежащей в корне каждого аутоиммунного заболевания, — появление в организме патологических клонов T-лимфоцитов или B-лимфоцитов, либо и первых и вторых одновременно. Клоны — это размножившиеся клетки, несущие один и тот же рецептор: T-клеточный рецептор в случае с T-лимфоцитами или B-клеточный рецептор, по структуре напоминающий антитело, в случае с B-лимфоцитами. Эти клональные популяции составляют не очень большой процент от всей крови или даже от воспаленных тканей в организме пациента, однако именно они служат драйвером заболевания, атакуя ткани организма.

Таким образом, мечта всех иммунологов на планете, своеобразный святой Грааль для ученых в данной сфере, — найти эти конкретные аутоиммунные клоны и либо подавить их активность, либо избирательно их уничтожить. Основная сложность заключается в том, что их очень сложно обнаружить, так как аутоиммунные заболевания по своей природе весьма гетерогенны и у разных пациентов эти клоны очень сильно различаются. Стоит отметить, что в целом клональная популяция T- или B-лимфоцитов, последовательно хронически атакующих собственные ткани человека, — это своего рода допущенная иммунной системой ошибка, которую та однажды совершила, запомнила и продолжает воспроизводить. При этом иммунитет пациента «думает», что делает что-то правильное — например, защищает хозяина от какой-то бактерии или вируса, — но на самом деле атакует собственные ткани организма.

Смысл иммунотерапии в этой ситуации заключается в том, чтобы по возможности селективно уничтожить такие клоны. Подходы к более или менее системному подавлению T- или B-лимфоцитов разрабатывались и ранее, просто были более широкими, потому что никто не знал конкретную мишень для воздействия. Глядя на эти достижения, мы понимали, что движемся в нужном направлении, — если не до начала исследования, то в процессе нашей работы. Так, существуют технологии, позволяющие уничтожить, грубо говоря, половину T-лимфоцитов, сейчас они задействованы в онкогематологии. Есть препараты, подавляющие в организме практически все B-лимфоциты, и это не так страшно, как может показаться на первый взгляд, потому что со временем эти клетки восстанавливаются. Однако такая манипуляция как бы позволяет «сбросить память» B-лимфоцитов. Анти-B-клеточные препараты сегодня широко и успешно применяются в борьбе с целым рядом аутоиммунных заболеваний.

Новизна нашего подхода заключается в следующем. Спустя много лет стараний иммунологов мы наконец смогли идентифицировать мишень воздействия препарата для одного конкретного аутоиммунного заболевания. Болезнь Бехтерева относительно гомогенна на молекулярном уровне. То есть, говоря простым языком, разные пациенты с этим недугом с точки зрения молекулярных механизмов болеют примерно одинаково. И в этом заключается относительная простота предложенного нами терапевтического подхода. Другие аутоиммунные заболевания, к сожалению, более гетерогенны, соответственно, к ним будет сложнее подступиться. Однако мы тоже постепенно движемся в этом направлении.

Таким образом, в первую очередь, нам удалось обнаружить искомую мишень — выявить определенные аутоиммунные клоны и подтвердить, что они похожи у разных пациентов. Ведь мало просто найти эти клоны, необходимо убедиться, что они обнаруживаются у всех изучаемых пациентов и все имеют некую общую характеристику: участок поверхности клетки, который может послужить мишенью для препарата.

И нам удалось выяснить, что служащие драйвером болезни T-клеточные рецепторы патологических T-лимфоцитов у разных пациентов обладают схожим участком. Поясню, что в целом сама алгоритмика «сборки» T-клеточных рецепторов такова, что они формируются в огромном количестве вариантов: их миллионы в организме одного человека и еще больше в пределах популяции. Все эти рецепторы разные, однако они собираются из своеобразных «кусочков» на уровне ДНК, которые перемешиваются и комбинируются. И число этих фрагментов, кодируемых геномом, ограничено. В частности, так называемая бета-цепь T-клеточного рецептора может существовать в 30 вариантах. Получается, что общее количество разновидностей T-клеточных рецепторов, которые «собираются» в организме человека, может достигать 1 млрд. Однако их все можно условно разделить на 30 групп, например обозначить разным цветом: розовые, синие, зеленые и т.д. И в основе такого деления будет лежать один из 30 фрагментов, который они использовали во время сборки для своей бета-цепи.

Таким образом, разработанный нами на основе этого подхода совместно с компанией BIOCAD препарат позволяет уничтожать примерно одну тридцатую часть T-лимфоцитов в организме, а не половину, как у описанных мною ранее препаратов, которые могут быть применимы в онкологии. Однако с точки зрения иммунотерапии их воздействие оказывается слишком жестким по количеству атакуемых T-клеток, токсическому эффекту и последствиям для пациента. Одна тридцатая — это очень немного, и, что важно, эта доля не относится ни к какой конкретной функциональной «ветке» иммунной системы. Другими словами, мы не подавляем одно конкретное звено T-лимфоцитов, отвечающее, скажем, за цитотоксическую атаку, за защиту от бактерий, вирусов, грибов или за регуляторные свойства T-клеток. Лимфоциты гармонично взаимодействуют между собой и «берут в работу» разные программы, исходя из того, от чего собираются нас защищать.

Итак, мы уничтожаем одну тридцатую T-клеток в организме понемногу отовсюду. Если проводить очень примитивную аналогию, это как если бы вам отрезали микроскопический кусочек от мизинца, еще немножко от уха, отщипнули чуть-чуть от других частей тела, но в принципе все по-прежнему осталось бы в норме, организм продолжил бы работать. На самом деле наша технология действует гораздо мягче, потому что так называемый репертуар T-клеточных рецепторов обладает очень большим запасом прочности и перекрытия. Простыми словами: когда пациент, прошедший терапию, повторно заболеет коронавирусом или другим недугом, с болезнью поднимутся сражаться не 400, а, допустим, 380 клонов разных T-клеток; однако это ни на чем не скажется принципиально, так как лимфоциты все равно будут конкурировать друг с другом, выбирать, какие из них лучше выполнят работу, и в результате человек будет надежно и гармонично защищен от очередной вирусной или бактериальной инфекции.

В этом смысле разработанный нами препарат не несет иммуносупрессию. В то же время нужно понимать, что этот результат еще не стал идеальным среди возможных, так как количество собственно аутоиммунных клонов T-клеток в организме каждого пациента крайне мало и они составляют очень небольшую долю от атакуемой препаратом одной тридцатой. Другими словами, мы уничтожаем одну тридцатую клеток, хотя на самом деле нас беспокоит, условно, одна тридцатитысячная от всего их репертуара. Следовательно, мы могли бы убивать в тысячу раз меньше клеток, при этом пациент вообще ничего бы не ощущал, а эффективность препарата была бы такой же. Принципиально это возможно, и я думаю, что спустя некоторое количество лет в процессе конкуренции между разными фармацевтическими компаниями, которые будут стремиться представить лучший продукт, на рынке возникнут более специфические препараты. Но для начала требуется время для того, чтобы идея устоялась, вошла в медицинскую практику, к ней привыкли клиницисты. Кроме того, технологически изготовить подобный «суперспецифичный» препарат относительно дорого и сложно. Однако принципиально это возможно. Тем не менее наша разработка приносит существенную пользу в контексте сегодняшней ситуации и степень сфокусированности воздействия нашего препарата на текущий момент оптимальна. Таким образом, это уже лекарство нового поколения, оно гораздо более узкоспецифично, чем та иммунотерапия, о которой мы привыкли думать. Этот метод действительно еще не идеален, но это большой шаг вперед.

Важно, что этот препарат может быть применим в борьбе с другими нарушениями в работе иммунной системы. То есть если обнаружится пациент с другим аутоиммунным заболеванием, за которое будет отвечать другой клон T-лимфоцитов, но он будет нести в себе тот же T-клеточный рецептор, что и при болезни Бехтерева, у врачей в условном холодильнике на этот случай уже будет стоять препарат, прошедший первую, вторую и третью фазы испытаний. И хотя он изначально предназначен для борьбы с болезнью Бехтерева, врачи и ученые, проанализировав ситуацию и обследовав пациента, будут иметь право принять решение применить этот препарат «офф-лейбл» (от англ. off-label — по показаниям, не утвержденным на государственном уровне и не включенным в инструкцию по применению. — Примеч. авт.).

Наша технология также окажется полезной, если мы более системно найдем для какого-либо другого аутоиммунного заболевания связанный с ним вариант (мотив) T-клеточных рецепторов, содержащий тот же участок, что и у пациентов с болезнью Бехтерева. Получится, что для борьбы с этим нарушением в работе иммунитета у нас уже будет готовый препарат. И не будет необходимости тратить последующие годы жизни и работы многих людей и огромное количество финансов на то, чтобы доказывать эффективность и безопасность терапии, так как она уже проверена и испытана. Можно будет быстрее продвигаться вперед.

Поясню, что на сегодня люди умеют получать терапевтические цитотоксические антитела, направленные против интересующей их мишени. В этой области уже не возникает серьезных сложностей, для исследователей эта технология полностью понятна. Существует конкретный участок поверхности определенного белка (в случае с болезнью Бехтерева мы говорим о бета-цепи T-клеточного рецептора), и против этого участка можно сделать антитело, способное специфично его узнавать. Далее все относительно просто: если ввести это антитело пациенту, то все T-клетки, обладающие таким фрагментом, покрываются данными антителами и различные системы организма вовлекаются в процесс уничтожения таких клеток. Потому что если что-то покрыто антителами, значит, это «что-то» неправильное и от него необходимо избавиться. Основной исполнитель — это макрофаги в печени: они фильтруют через себя кровь и поглощают все, что облеплено антителами. Их дополняет работа натуральных киллеров (лимфоцитов врожденного иммунитета. — Примеч. авт.), а также систем комплемента. Все эти составляющие должны сообща найти во всех частях организма облепленные антителами T-клетки и проследить, чтобы они не остались в живых.

Сейчас разработанный нами подход обретает огромную популярность по всему миру: увидев, что технология работает, многие компании стали двигаться в этом направлении. Исходя из этого, можно предположить, что пять-семь лет спустя у клинициста в условном холодильнике будет не одно, а 30 таких антител, позволяющих избирательно уничтожать ту или иную разновидность T-клеток по типу бета-цепи T-клеточного рецептора вплоть до индивидуальной терапии. Вероятно, для лечения все равно будут отбираться по какому-либо принципу целые когорты пациентов, но принципиальных ограничений для индивидуального подхода к такой иммунотерапии нет. Тем более что в настоящее время развиваются технологии идентификации аутоиммунных клонов для отдельного больного. Таким образом, принципиально не существует препятствий для выхода на совсем индивидуализированную иммунотерапию, при которой врач определяет, что за нарушение у пациента отвечают, например, три разных вида клонов T-клеток, и назначает ему, условно, соответствующие «синий», «зеленый» и «оранжевый» препараты. В результате у человека будут последовательно уничтожены три тридцатых T-клеточного иммунитета, однако это все равно достаточно безопасное решение, которое в комплексе позволит излечить пациента от тяжелого аутоиммунного заболевания, ведущего к инвалидизации и другим тяжелым последствиям.

— Почему, на ваш взгляд, технологию удалось разработать только сейчас? Дело больше в новаторском подходе, который ранее не было возможности рассмотреть, или в технологиях, которые стали доступны только недавно?

— Чтобы разрабатывать подобный препарат, необходимо видеть мишень, на которую ты нацеливаешься. Здесь ключевыми оказались технологии. Говоря словами одного из нобелевских лауреатов, прогресс в науке определяется развитием технологий, новыми открытиями и новаторскими идеями. И эти факторы, видимо, должны располагаться именно в таком порядке. Технологии стоят на первом месте, так как позволяют заглянуть туда, куда раньше добраться не было возможности, и сделать следующий шаг.

Как я отметил ранее, аутоиммунные клоны занимают крайне маленькую долю в крови пациента: это одна на 10 тыс. или, может быть, даже одна на 100 тыс. T-клеток. Их изучение было невозможным до появления технологии массированного секвенирования — высокопроизводительного секвенирования, позволяющего прочесть миллионы последовательностей нуклеотидов в геноме, — и методов составления библиотек вариантов этих T-клеточных рецепторов в организме пациента.

Поясню немного подробнее. Чтобы исследовать аутоиммунные клоны, нужно извлечь T-клетки из крови пациента, выделить из них ДНК или РНК в зависимости от используемого подхода и далее избирательно «наработать» входящие в них фрагменты, кодирующие структуру T-клеточных рецепторов, после чего направить собранный материал на массированное секвенирование. На следующем этапе требуется биоинформатика, которая тоже стала развиваться относительно недавно. Представьте себе миллионы вариантов многообразных последовательностей нуклеотидов, соответствующие большому количеству пациентов. Что дальше с ними делать? Как выяснить, что именно служит причиной заболевания? Чтобы проанализировать эти большие данные и сопоставить их для разных пациентов, требовались новые программные пакеты и усовершенствованные математические алгоритмы. Таким образом, одно дело — установить в целом, что в организмах людей существуют разные T-клетки с отличными друг от друга T-клеточными рецепторами, и совсем другое — научиться воспроизводимо «ловить» очень редкие варианты этих рецепторов, анализировать их и сравнивать их численность в когортах пациентов и здоровых людей. Стоит отметить, что при этом здоровые участники исследования должны подбираться неслучайным образом, так как в иммунологии есть дополнительные сложности, связанные с индивидуальными особенностями паттернов T-клеточных рецепторов у разных людей.

И когда эти технологии зародились и развились, у нас получилось реализовать наш подход. Собственно, наш исходный коллектив молекулярных биологов берет свое начало в лаборатории ректора РНИМУ им. Н.И. Пирогова академика Сергея Анатольевича Лукьянова. Наша группа — не иммунологи по исходному взгляду на вещи, а люди, которые умеют и любят «играть» с ДНК. Изначально мы занимались не иммунологией, а разработкой молекулярных протоколов — получением библиотек вариантов T-клеточных рецепторов. Постепенно, чтобы разобраться в этих больших данных и обнаружить среди них нужные нам варианты, мы стали использовать биоинформатику и даже немного программирование. И уже через это мы пришли к открытию вариантов T-клеточных рецепторов, которые в крайне малом количестве воспроизводимо находятся в крови пациентов с болезнью Бехтерева.

Мы сделали наше открытие одновременно с коллегами из крупной американской компании Adaptive Biotechnologies, которые двигались практически параллельно с нами. Наши подходы немного отличаются тем, что мы разрабатывали технологию на основе РНК, так как изначально больше привыкли работать именно с ней, а они — на основе ДНК. Кроме того, у них было много пациентов и очень слабая биоинформатика, а у нас — немного больных, но зато гениальные специалисты, придумавшие способ надежно найти искомую информацию, оперируя относительно незначительным объемом данных.

В результате мы опубликовали открытие этого мотива в «бехтеревцах» синхронно с исследователями из США. И это замечательно, потому что, глядя друг на друга, мы поняли, что не ошибаемся в разработках. То есть когда мы увидели, что исследование, проведенное вообще другими методами на других пациентах, привело к тем же результатам, мы уже абсолютно убедились в корректности сделанного открытия. Однако мы по-прежнему совершенно не имели представления о том, будет ли эффективен препарат, уничтожающий найденные нами конкретные аутоиммунные клетки, потому что у нас не было уверенности в том, что этими клетками все ограничивается. Мы опасались, что существуют другие варианты T-клеточных рецепторов, которые мы не обнаружили, и может оказаться так, что мы уничтожим выявленные нами лимфоциты, а для пациента это не будет иметь никакого значения, потому что другие патологические клоны T-клеток останутся в организме и продолжат свое черное дело. В этом смысле волнение и неуверенность сохранялись до самого недавнего времени, когда BIOCAD получил промежуточные результаты второй фазы клинических испытаний. На этом этапе исследований мы убедились на большой когорте пациентов, что на терапию отвечает большой процент людей и половина от этой доли уходят в полную ремиссию, то есть полностью излечиваются от заболевания. Повторюсь, что при этом препарат помогает не 100% больных, и у нас уже есть догадки, почему так происходит. Это открывает поле для наших следующих шагов, и не стоит ожидать, что все сразу должно получаться абсолютно совершенным. Тем не менее то, чего нам удалось добиться на данный момент, — уже впечатляющее достижение.

— Есть ли какой-то рубеж на стадии развития заболевания, после которого лекарство уже не сможет помочь пациенту, — например, если болезнь серьезно запустить?

— Это сложный вопрос, и он достаточно индивидуален. Может оказаться так, что в случае с некоторыми пациентами наш препарат окажется бессилен именно в силу запущенности заболевания, потому что в организме уже действительно успеют появиться другие клоны T-лимфоцитов, не уничтожаемые новым лекарством.

Мы опасались такого исхода с нашим самым первым пациентом, потому что для него заболевание к моменту начала терапии длилось уже очень много лет. И было предположение, что мы уже ничего не сможем изменить, потому что за этот период в организме человека накопилось много других побочных веток развития заболевания, оно уже «живет своей жизнью» и по этой причине уничтожение тех клонов, которые исходно есть у всех «бехтеревцев», никак не повлияет на течение болезни. Однако этого не произошло и в случае с этим пациентом наша терапия привела к полной ремиссии, несмотря на всю долгую и мучительную историю его лечения. Видимо, такие возможности препарата касаются огромного числа пациентов с болезнью Бехтерева — но не обязательно всех. Уже сейчас наблюдаются пациенты, не отвечающие на терапию. Вероятно, в их организмах есть другие клоны, и мы даже предполагаем, какие именно, однако нельзя со стопроцентной уверенностью утверждать, что мы знаем все: скорее всего, это не так. Таким образом, дальше вопрос разделяется на все более и более тонкие «ручейки» и мы не можем быть окончательно уверенными в наших соображениях, пока не накопится достаточная история использования препарата.

— Через какой промежуток времени проявляются первые результаты лечения болезни Бехтерева новым препаратом и сколько инъекций входят в курс лечения? Или эти факторы зависят от индивидуальных особенностей пациента?

— Это в любом случае зависит от индивидуальных особенностей пациента. Насколько я понимаю, у отвечающих на препарат глубокая, выраженная ремиссия наступает в среднем через два-три месяца терапии, в отдельных случаях это может произойти несколько позже.

Первые инъекции препарата нацелены на то, чтобы уничтожить аутоиммунные клоны, а последующие — на «зачистку» тех клеток, которые не были уничтожены до конца на первом этапе, так как спрятались в труднодоступных нишах в организме и затем снова понемногу пошли в рост, заново запуская развитие заболевания. Повторные инъекции в разных вариантах исполнения терапии могут производиться два или три раза в год, есть идеи попробовать делать их раз в год — это опять же вопрос, касающийся дизайна клинического исследования, находящийся в компетенции BIOCAD.

Пока сложно сказать, как будет строиться терапия в дальнейшем. Согласно текущей концепции, терапия должна повторяться регулярно от одного до трех раз в год и, как мы условно полагаем в настоящий момент, на протяжении всей жизни пациента, поскольку мы опасаемся, что при прекращении лечения клоны появятся снова. Но может оказаться так, что значимая доля пациентов сможет через два или три года лечения полностью отказаться от этой терапии, так как все аутоиммунные клоны в их организмах будут уничтожены, а новые уже не возникнут. Принципиально это возможно, но фактически это покажут время и непростая практика, которую еще нужно будет решиться осуществить. Представьте себе пациента, который тяжело болел, а теперь вошел в глубокую ремиссию и чувствует себя очень хорошо, пока вы, условно, дважды в год вводите ему этот препарат. Но в определенный момент вы предлагаете ему прервать терапию. И он с большой вероятностью откажется от этой идеи, потому что комфортно себя чувствует и не желает возвращения болезни. Поэтому данную историю необходимо отыгрывать крайне аккуратно. Однако в конечном итоге может оказаться, что спустя несколько лет регулярных инъекций подобных препаратов в дальнейшей терапии вообще не будет необходимости, так как иммунная система забудет о совершенной ошибке и будет нормально работать дальше.

— Есть ли у вас лично или у вашей команды в целом исследовательская мечта о победе над каким-то конкретным заболеванием?

— У нас довольно большой и разноплановый коллектив, и мы работаем в целом ряде областей, связанных с работой иммунной системы или нарушениями в ее функционировании. Сюда относятся и исследования в области онкологии, и разработки по различным аутоиммунным заболеваниям, например системной красной волчанке и ревматологическим болезням.

Сейчас мы ведем работу по диабету первого типа — это сложное заболевание, но мы надеемся выйти на связанные с ним конкретные мишени в организме, как в случае с болезнью Бехтерева. Посмотрим, каких результатов удастся достичь. Конкретно наша текущая мечта — разобраться, что происходит в организме на молекулярном уровне при диабете первого типа, какие существуют подварианты этого заболевания, какому проценту пациентов и каким образом мы можем попробовать помочь.

Если трактовать вопрос немного шире, хотелось бы сделать следующий шаг в области так называемой антиген-специфической терапии различных аутоиммунных и аллергических заболеваний — разработать толерогенные вакцины, которые позволят не уничтожать конкретные аутоиммунные клетки-клоны, а, наоборот, запускать образование в организме специальных регуляторных клонов, подавляющих неадекватную реакцию иммунной системы. Это другой класс подходов, и он потенциально «обнуляет» наши усилия в сфере разработки таких препаратов, как тот, что мы создали против болезни Бехтерева. Однако эти технологии тоже развиваются и в мире уже сейчас есть очень сильные научные группы, показавшие хорошие результаты в данном направлении. Не могу сказать, удастся ли именно нам сделать в этой области что-то конкурентоспособное, однако в целом очень интересно, как будет развиваться это поле исследований.

Информация, опубликованная в этом интервью, имеет ознакомительный характер и не служит рекомендацией для самостоятельного лечения. Обращайтесь за консультацией к своему врачу.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ