Международный коллектив, включающий ученых факультета биоинженерии и биоинформатики, НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ и Гарвардской школы медицины, опубликовал в журнале Nature работу, которая попала на обложку номера. Исследователи разработали универсальные транскриптомные часы (tAge) – биоинформатический инструмент, который по результатам анализа активности нескольких тысяч генов предсказывает возраст, ожидаемую продолжительность жизни и риск хронических заболеваний, а также помогает обнаружить омоложение организма на ранних стадиях эмбрионального развития, при репрограммировании клеток и при объединении кровотоков старой мыши и молодой.
Как работают новые часы и чем они отличаются от «старых»
В биологии старения важную роль играют так называемые «часы старения» – сложные математические модели, которые по тем или иным биомаркерам (например, на основе информации о химических метках в ДНК, данным о физической активности, анализу крови или даже по внешнему виду человека) способны с определённой погрешностью определять хронологический, то есть «календарный» возраст организма. Однако эти часы обычно плохо предсказывают, как то или иное воздействие (например, диета, фармакологические препараты или генетические манипуляции) сказывается на продолжительности жизни животного или человека. Новые транскриптомные часы (авторы назвали их tAge) анализируют другой параметр – уровень экспрессии генов: то, какие гены в данный момент «выключены», а какие работают и с какой интенсивностью. Кроме того, модель выделяется масштабностью: в её обучении авторы использовали данные более чем 11 000 образцов, соответствующих 25 типам тканей и органов из четырёх видов млекопитающих. Причём часть этих образцов имела отношение к животным с искусственно изменённой продолжительностью жизни, благодаря чему часы tAge улавливают тонкие изменения, связанные со здоровьем, болезнями и действием потенциальных геропротекторов.
Модули старения и сюрприз раннего эмбриогенеза
Учёным удалось не только отыскать ключевые гены-маркеры, которые работают как универсальные индикаторы старения, но и разделить гены на группы с синхронно изменяющимся уровнем экспрессии, многие из которых оказались функционально связанными. Выделение таких групп – это шаг в направлении поиска «мастер-регуляторов» – главных переключателей, управляющих тем или иным функциональным аспектом старения, программами адаптации к нему или сопротивления этому процессу.
«Под руководством Александра Тышковского, первого автора нашей статьи, я занималась анализом функциональных модулей – групп генов, которые работают согласованно и имеют отношение к конкретным функциям клетки или организма, – рассказывает Дарья Холдина, студентка 6 курса факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ, буквально накануне защитившая свою дипломную работу. – Оказалось, что разные модули по-разному реагируют на воздействия. Например, ограничение калорий в питании сильнее всего замедляет ″метаболические″ часы, а хронические болезни ускоряют ″воспалительные″. Модульный подход позволяет измерить эти эффекты по отдельности, а это важно для разработки таргетных терапий».
Другой яркий результат дало изучение раннего эмбриогенеза мышей. Выяснилось, что с момента оплодотворения и примерно до 10-го дня внутриутробного развития биологический возраст, измеренный часами tAge, стремительно уменьшается, а после этого начинает неумолимо расти. То есть эмбрион, получившийся в результате оплодотворения и только начавший развиваться, имеет отнюдь не нулевой возраст: «обнуление» получается в результате контролируемого процесса естественного омоложения, который занимает несколько дней.
«Моя задача была проследить, что показывают наши транскриптомные часы на разных стадиях развития мышиного эмбриона, – поясняет Мария Давитадзе, тоже только что окончившая ФББ МГУ. – И мы увидели этот удивительный U-образный тренд: сначала возраст падает, потом начинает расти. Более того, мы смогли увидеть омоложение на уровне отдельных клеточных линий – нервной, сердечной, мышечной. Это настоящая ″перезагрузка″ биологического возраста, и она подтверждает гипотезу о существовании особой ″точки отсчёта″ возраста организма, которая приходится на период раннего эмбриогенеза. Вадим Гладышев, профессор Гарвардской школы медицины, в сотрудничестве с которым мы выполняли работу, предложил для этой точки говорящий термин ″ground zero″».
От стресса к омоложению: что ускоряет и замедляет tAge
Учёные проверили tAge на нескольких независимых моделях. Например, при обработке гамма-излучением, метаболическими ядами или при «старении» клеток в процессе их искусственного культивирования tAge уверенно показывали увеличение биологического возраста. Особенно сильно «старели» иммунные и воспалительные модули. А вот «включение» в стареющих клетках гена теломеразы (фермента, удлиняющего концы хромосом) или перепрограммирование их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) возвращало tAge к «молодым» значениям.
Особенно эффектным оказался эксперимент с гетерохронным парабиозом – это подход, когда старую и молодую мышь хирургически сшивают, объединяя их кровеносные системы. Через три месяца такой совместной жизни у старых животных tAge заметно снижался, а самые активные «омолаживающие» гены, связанные с регенерацией, включались на полную мощность. Причём этот эффект сохранялся продолжительное время и после разделения мышей.
От мышей к человеку: практическая ценность
Разработанные часы успешно предсказывали время смерти и риск сердечно-сосудистых заболеваний в когортах людей из масштабных медицинских баз данных. А уровни белков, кодируемых ключевыми генами из модели, оказались связаны с риском диабета, сердечной недостаточности, гипертонии и депрессии.
«Эти результаты показывают, что транскриптомные часы – это не просто игрушка для биологов, а инструмент, который уже сегодня можно использовать для поиска лекарств, замедляющих старение, – подводит итог Сергей Дмитриев, заведующий отделом взаимодействия вирусов с клеткой НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ, ещё один соавтор статьи. – Но самое главное, что многие из обнаруженных нами омолаживающих сигнатур (например, характеризующих ранний эмбриогенез или клеточное репрограммирование в иПСК), кажется, вполне реально воспроизвести искусственно в клетках взрослого организма путём временного ″включения″ в них тех самых ″мастер-регуляторов″, запускающих программу снижения биологического возраста. В принципе, современные подходы уже позволяют делать подобные вещи контролируемо и безопасно – например, с помощью мРНК-технологий, которые мы активно развиваем в нашем отделе. Дальнейшие исследования покажут, можно ли активировать в клетках взрослого организма программы экспрессии генов, похожие на те, что работают в эмбрионе и в иПСК, но делать это так, чтобы клетки не начинали бесконтрольно делиться и не утрачивали свою функциональную специализацию».
Информация предоставлена пресс-службой МГУ
Источник фото: ru.123rf.com
