Биофизики изучили структуры жизненно важных рецепторов сердечно-сосудистой системы и предложили метод для создания лекарств нового поколения. Новые препараты могут использоваться для лечения гипертонии, улучшения функции почек, борьбы с фиброзом легких и многого другого.
Ученые из Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ. Фото лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ
Сотрудники Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний Московского физико-технического института совместно с коллегами из Чжэцзянского университета (Китай), Индийского технологического института в городе Канпуре (Индия) и Университета Южной Калифорнии (США) подвели итог исследований биохимических и биофизических характеристик ангиотензиновых рецепторов и выявили перспективные направления дальнейшей работы. Статья, посвященная структурным особенностям рецепторов ангиотензина II — ключевого гормона в системе контроля артериального давления, опубликована в журнале Trends in Pharmacological Sciences группы Cell.
Артериальное давление в основном контролируется так называемой ренин-ангиотензиновой системой. Одним из важных элементов в этой системе является гормон ангиотензин II: воздействуя на сердечно-сосудистую, нервную систему и почки, он провоцирует повышение давления.
Сужение сосудов, из-за которого повышается артериальное давление, происходит при взаимодействии ангиотензина с рецептором AT1R. Это один из рецепторов в мембране клеток, участвующий в передаче сигнала внутрь клетки (сопряженные с G-белком трансмембранные рецепторы, GPCR).
Есть и другой ангиотензиновый рецептор, AT2R, также из класса GPCR. Он участвует в процессах, противодействующих активности AT1R, выполняет защитную функцию для тканей и клеток, а также участвует в регуляции возникающей без объективной причины боли (нейропатической).
Алексей Мишин, заместитель руководителя лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ, прокомментировал: «Ангиотензиновые рецепторы являются ключевыми игроками во многих процессах в сердечно-сосудистой системе, старении организма, развитии вирусных инфекционных заболеваний, актуальность их исследований трудно переоценить. Эта тема вызвала у нас большой интерес».
Исследователей интересует не только структура рецепторов, но и взаимодействие с другими молекулами. Вещества, которые связываются с рецептором и регулируют передачу сигнала, называются лигандами. Большинство лигандов избирательны по отношению к рецепторам, взаимодействуя с одними или другими рецепторами в зависимости от их строения или изменения каких-то биохимических условий. Так, в практике для регулировки давления используется группа препаратов, воздействующих именно на AT1R.
AT1R — один из GPCR-рецепторов, который может передавать сигнал разными способами. В статье ученые выделили два: первый — через активацию G-белка, молекулы, которая связывается с рецептором и передает сигнал внутрь клетки, по одним молекулярным клеточным путям. Чтобы запустить другие пути, есть другой белок, β-аррестин, также связывающийся с рецептором.
Выбор «передатчика» может зависеть как от мутаций в рецепторе, так и от типа лиганда. Подробное знание структуры GPCR-рецепторов может позволить подбирать нужные лиганды, чтобы передавать сигнал в клетке тем или иным способом для более точного и безопасного лечения пациентов с гипертонией или другими патологиями. В качестве лигандов ученых интересуют прежде всего специально синтезированные препараты, «ключи» для воздействия на AT1R или AT2R, которые можно использовать в клинической практике.
«Исследование молекулярных механизмов активности ангиотензиновых рецепторов может помочь получить новые поколения лекарственных препаратов, направленных на лечение тяжелых заболеваний», — рассказала Александра Лугинина, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
Изучение молекулярных структур ангиотензиновых рецепторов и их взаимодействия с разными типами лигандов открывает большие перспективы для создания лекарств, воздействующих на сердечно-сосудистую систему, регулирующих водный баланс и функции почек, в случае AT1R.
AT2R является потенциальной мишенью в борьбе с фиброзом легких, и один из его лигандов сейчас проходит вторую фазу клинических исследований в качестве препарата для лечения пациентов с COVID-19. В целом, изучение структуры элементов ренин-ангиотензиновой системы может позволить создать специфические лекарственные средства для лечения больных коронавирусом.
Кроме того, ученые определили самые эффективные подходы для структурных исследований GPCR-рецепторов в целом: полученный опыт может быть использован для изучения структурных особенностей многих других мембранных рецепторов и их селективного взаимодействия с лигандами.
Работа выполнена при поддержке РФФИ в рамках международной программы РФФИ-БРИКС.
Статья: Structural Insights into Ligand Recognition and Activation of Angiotensin Receptors; Trends in Pharmacological Sciences; https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.04.006
Информация и фото предоставлены пресс-службой МФТИ
