Ученые из ИТМО первыми в мире нашли новый механизм работы у известного противоопухолевого препарата иринотекана — ранее его рассматривали как препарат, действующий лишь на один белок, который регулирует структуру ДНК и связан с развитием рака. С помощью методов молекулярного моделирования химики выяснили, что иринотекан также способен блокировать активность другого белка А2В1, связанного с развитием рака прямой кишки, рака легких и других видов рака. Работа откроет возможности для создания более эффективных препаратов для таргетной терапии рака с меньшим количеством побочных эффектов. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Journal of Chemical Information and Modeling.
Белки играют важную роль в организме: отвечают за создание, рост и восстановление клеток. При этом некоторые белки также участвуют в возникновении и прогрессировании болезней, в том числе рака. При создании лекарств для терапии этого заболевания ученые ищут соединения, которые дезактивируют «виновный» белок — то есть связываются с ним и подавляют его активность, не давая опухоли расти дальше. В последнее время ученые активно исследуют открытый в 2011 году белок hnRNPA2B1 или A2B1, который влияет на развитие рака прямой кишки, рака легких и карциномы. Исследования показывают, что количество этого белка значительно повышено в раковых клетках, а также он отвечает за их стабильность. Потенциально белок A2B1 может стать новой биологической мишенью, что позволит дополнить подходы к противораковой терапии. Однако до недавнего времени в базе данных не содержалось записей о соединениях, которые могли бы связываться с белком А2В1.
Исследователи из ИТМО с помощью методов компьютерного моделирования нашли лекарственное соединение, потенциально способное останавливать рост раковых клеток при связывании с белком А2В1, — им оказался известный противоопухолевый препарат иринотекан.
Для подбора лекарственного соединения химики использовали данные о связывании производной для иринотекана молекулы камптотецина с родственным для А2В1 белком — А1. Известно, что камптотецин хорошо связывается с А1, а также считается биологически активным соединением, показавшим активность против рака молочной железы, яичников, толстой кишки, легких и желудка. Это соединение ученые использовали в качестве референса, с которым сравнивали иринотекан.
Для проверки связывания белков и лекарственных молекул ученые использовали два метода компьютерного моделирования: молекулярный докинг и молекулярную динамику. В первом случае исследователи искали наилучшее положение 3D-структур белка и молекулы, в котором они встраиваются друг в друга и образуют устойчивый комплекс, а во втором — проверяли стабильность этого комплекса во времени.
Компьютерная симуляция показала, что лекарственная молекула достаточно прочно связывается с белком — даже лучше, чем референсная молекула. Например, в одном из моделирований константа связывания с белком (чем меньше значение, тем лучше связывание) составила 25 наномоль — для нового соединения с иринотеканом и 26 наномоль — для известного соединения с камптотецином. Результаты молекулярного моделирования химики подтвердили экспериментально — для этого они использовали ранее разработанную методику фиксации белков на сенсоре таким образом, чтобы белки сохраняли свои свойства и структуру и оставались пригодными для исследований.
«Мы сравнили, как две молекулы с противораковыми свойствами связываются с родственными белками, участвующими в развитии рака. За счет этого мы показали, что у противоракового препарата иринотекан есть дополнительная мишень — наш белок А2В1. Теоретически, дезактивируя этот белок с помощью известного препарата, можно избирательно тормозить прогрессирование различных видов рака и использовать более щадящую терапию для пациента — например, с меньшими дозами облучения», — рассказала первый автор статьи, аспирант Научно-образовательного центра инфохимии ИТМО Ольга Волкова.
В своем исследовании ученые используют международные базы данных по лекарственным препаратам и биологически активным веществам, в том числе от Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). В будущем авторы планируют выяснить, как другие препараты из этой базы связываются с белком А2B1.
«Сейчас мы делаем скрининг базы данных с тысячами лекарственных соединений. С помощью программы для молекулярного докинга GNINA и пакета для молекулярной динамики Gromacs проведем компьютерное моделирование для каждого соединения и получим список из наиболее перспективных, которые затем можно будет проверить экспериментально. Мы надеемся, что сможем найти другие перспективные молекулы с меньшей токсичностью, которой обычно обладают противораковые препараты», — рассказала одна из авторов статьи, студентка научно-образовательного центра инфохимии ИТМО Анастасия Серова.
Исследование поддержано грантом РНФ № 22-65-00022.
Информация предоставлена пресс-службой Университета ИТМО
Источник фото: ru.123rf.com
