Новое исследование, проведенное учеными Питтсбургского университета и Онкологического центра UPMC Hillman, показывает, что фермент под названием PARP1 участвует в восстановлении теломер — участков ДНК, защищающих кончики хромосом. Нарушение этого процесса может привести к укорачиванию теломер и нестабильности генома, что может вызвать рак, сообщает научное издание EurekAlert!.
Работа PARP1 заключается в наблюдении за геномом: когда он обнаруживает разрывы или повреждения в ДНК, то добавляет молекулу АДФ-рибозы к определенным белкам, которые действуют как маяк для привлечения других белков, восстанавливающих разрыв. Новые результаты, опубликованные в журнале Nature Structural & Molecular Biology, являются первым доказательством того, что PARP1 действует на теломерную ДНК, что открывает новые возможности для понимания и совершенствования методов лечения рака.
«Никто не думал, что АДФ-рибозилирование в ДНК возможно, но недавние результаты опровергают эту догму. PARP1 — одна из важнейших биомедицинских мишеней для исследования рака, но считалось, что лекарства, направленные на этот фермент, действуют только на белки. Теперь, когда мы знаем, что PARP1 также модифицирует ДНК, мы можем потенциально нацелиться на этот аспект биологии PARP1, чтобы усовершенствовать лечение рака», — сказал Родерик О'Салливан, доцент кафедры молекулярной фармакологии Питта и учёный из UPMC Hillman.
В нормальных клетках геномные повреждения возникают естественным образом во время репликации ДНК при делении клетки, и PARP1 играет важную роль в исправлении этих ошибок. Но если здоровые клетки имеют другие пути восстановления ДНК, то раковые клетки, к которым относятся многие опухоли молочной железы и яичников, в значительной степени зависят от PARP1, поскольку в них отсутствуют белки BRCA, которые контролируют наиболее эффективную форму восстановления ДНК, называемую гомологичной репликацией.
«Когда раковые клетки не могут производить белки BRCA, они становятся зависимыми от путей восстановления, в которых участвует PARP1. Поэтому, когда вы ингибируете PARP1 — а именно таков механизм действия нескольких одобренных лекарств от рака, — у раковых клеток не остается путей восстановления, и они погибают», — говорит О'Салливан.
Учёные сравнили нормальные человеческие клетки с теми, в которых не хватает PARP1. Используя специальные антитела, они обнаружили, что АДФ-рибоза присоединяется к теломерной ДНК в нормальных клетках, но не в клетках с дефицитом PARP1, что свидетельствует о том, что этот фермент отвечает за АДФ-рибозилирование ДНК.
«Было обнаружено, что если загрузить теломеры АДФ-рибозой, то их целостность резко нарушается, и это может убить клетку в течение нескольких дней», — говорит О'Салливан. Учёный предположил, что АДФ-рибоза влияет на целостность теломер, нарушая структуру под названием шелтерин, которая защищает теломеры, но для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования.
«Открытие PARP1 стало большим успехом в лечении рака, но у некоторых пациентов развивается устойчивость к ингибиторам PARP1. Я в восторге от этого исследования, потому что мы открыли что-то новое в биологии PARP1, что порождает целый ряд вопросов, которые могут помочь разработать новые подходы к таргетной терапии PARP1 или скорректировать уже имеющиеся методы лечения. Мы находимся в самом начале чего-то захватывающего, и нам еще многое предстоит изучить», — говорит О'Салливан.
[Фото: O'Sullivan Lab]
