Международный коллектив исследователей с участием студента факультета фундаментальной физико-химической инженерии МГУ Артёма Шматко разработал новый метод поиска генетических изменений в хромосомах с помощью компьютерного зрения. Работа опубликована в журнале Nature Cancer.
В клинической практике постановка онкологического диагноза обычно основывается на гистологическом анализе образцов ткани и подкрепляется результатами генетических и молекулярных тестов. Существует большое количество клеточных паттернов, характерных для пораженной злокачественными новообразованиями ткани – «золотым стандартом» для их выявления является глаз опытного патолога. Однако развитие методов компьютерного зрения позволяет применить их для решения проблем, ранее не имевших альтернатив экспертной человеческой оценке.
Команда исследователей под руководством Морица Герштунга (Moritz Gerstung) из Европейского института биоинформатики, Кембридж (European Bioinformatics Institute EMBL-EBI, Cambridge) использовала данные около 17 тысяч гистологических срезов от 10 тысяч пациентов из датасета The Cancer Genome Atlas (TCGA), разбив их на 14 миллионов изображений размером 512х512 пикселей. Эти изображения позволили «обучить» нейронную сеть Inception-V4 выделять более 1,5 тысяч параметров, которые являлись численным представлением визуальных признаков гистологических образцов. Набор данных включал в себя образцы 28 онкологических и 14 здоровых типов тканей, в дополнение, для каждого из образцов были известны данные полногеномного секвенирования, а также данные экспрессии генов. Предложенный учёными метод PC-CHiP (Pan-Cancer Computational HistoPathology), позволяет установить зависимости между наблюдаемой морфологией и генетикой опухолей.
Дупликация генома – хромосомная перестройка, характеризующаяся наличием в клетках тетраплоидного набора хромосом и возникающая, предположительно, в результате незавершенного митоза, встречается примерно в случае 30% со́лидных опухолей. Дупликация приводит к визуальным изменениям в структуре клеток – увеличение количества хроматина приводит к увеличению размеров ядер и более интенсивному их окрашиванию различными красителями. «Однако методы предсказания наличия данной мутации, основанные на измерении этих показателей, оказываются менее точными, чем метод, использующий полученные PC-CHiP гистологические параметры. (0.58 против 0.73 ROC-AUC). К тому же, традиционное гистопатологическая классификация новообразований имеет гораздо меньшую предсказательную точность (AUC=0.59 для обоих методов)», – объяснил один из авторов исследования, студент ФФФХИ МГУ Артём Шматко.
Подобный подход также показывает наличие связи между гистологическими паттернами и мутациями, связанными с изменением числа хромосом или их строения. Было показано, что наиболее сильное влияние на морфологию ткани оказывает дупликация q-плеча 8-ой хромосомы – мутация, идентифицированная в 12 различных типах образований. Другой подобной мутацией является потеря p-плеча 17-ой хромосомы, на котором локализуется противоопухолевый ген TP53.
«Разработанный метод позволяет находить не только масштабные генетические изменения, происходящие на уровне хромосом, но и одиночные замены нуклеотидов в генах-драйверах опухолей (PTEN, BRAF, TP53). Среди всех протестированных типов опухолей и генов-драйверов 28% пар “ген - тип опухоли” показали статистически значимые ассоциации с наблюдаемой морфологией. Интересно, что в случае гена BRAF PC-CHiP показал лучшие результаты предсказания для рака щитовидной железы (AUC=0.92), чем традиционный гистопатологический подход (AUC=0.81), что говорит о возможности дальнейшего улучшения общепринятой классификации», – рассказал Артём Шматко.
Помимо установления зависимостей между морфологией и генотипами опухолей, PC-CHiP способен находить регионы опухоли, связанные с неблагоприятностью клинического прогноза. Таким образом, данный метод может быть использован для уточнения клинической картины таких заболеваний как рак груди, опухолей головы и шеи, рака желудка и, в меньшей степени, рака почки, и может служить подспорьем общепринятому гистопатологическому анализу. При прогнозировании выживаемости PC-CHiP показал значительное улучшение точности для 10 из 16 типов опухолей по сравнению с традиционными методами.
«Предложенный нами метод показывает потенциал использования компьютерного зрения наряду с молекулярным профилированием. Экспертная оценка патолога-человека все еще является стандартом для распознавания значимых гистопатологических паттернов и постановки окончательного диагноза, однако компьютеры уже способны помогать в решении этих задач, обобщая опыт и экспериментальные данные, полученные при анализе десятков тысяч подобных случаев в прошлом», – добавил руководитель исследовательской группы Мориц Герштунг.
Таким образом, нетрудно представить, что в скором времени методы компьютерного зрения прочно войдут в клиническую практику, помогая в постановке более точных и своевременных диагнозов.
Изображение. Параметры, выделенные из гистологических изображений с помощью PC-CHiP, могут использовать для решения таких задач, как нахождение ассоциаций между морфологией ткани и произошедшими в её клетках мутациями, предсказание изменений в транскрипции генов, а также уточнение клинического прогноза.
