Искусственный интеллект — новое слово в фарме, призванное сделать разработку и применение лекарств намного эффективнее. Знакомимся с перспективными технологиями в этой области, предлагаемыми российскими учеными.
Вычислительные методы, применяемые сегодня для поиска новых препаратов, сужают круг веществ-кандидатов на первых этапах работы и ускоряют процесс в сравнении с экспериментальными изысканиями, однако их возможности ограничены. Так, при виртуальном скрининге программа сама подбирает потенциальные кандидаты в лекарства из базы данных, но не может предложить для победы над недугом ранее неизвестное соединение, поскольку опирается только на информацию об уже открытых веществах. Более того, использовать такой подход, чтобы перебрать все возможные варианты веществ, подчас оказывается слишком дорого. Преодолеть эти трудности и ускорить поиск новых лекарств предлагается с помощью технологий ИИ. Сегодня в нашей стране над подобными разработками трудятся команды ученых и программистов из разных университетов и институтов.
Успеть за 72 часа: первая в России фармацевтическая ИИ-платформа полного цикла
Первую в стране цифровую платформу полного цикла на основе ИИ для моделирования, описания и улучшения лекарственных молекул представили в начале 2025 г. исследователи Университета Иннополис и Всероссийского научно-исследовательского института автоматики им. Н.Л. Духова. Презентация состоялась на Форуме будущих технологий.
Весомое преимущество новой платформы — быстрота: система позволяет моделировать новые соединения всего за 72 часа, в то время как на поиск молекул традиционными методами может уйти от двух до четырех недель.
Об инновации корреспонденту «Научной России» рассказал директор Института искусственного интеллекта Университета Иннополис Рамиль Фуатович Кулеев.
«Платформа представляет собой веб-приложение, доступ к которому открывается после регистрации. При необходимости можно установить систему на сервер заказчика — такая опция обсуждается индивидуально», — пояснил Р.Ф. Кулеев.
Директор Института искусственного интеллекта Университета Иннополис Рамиль Фуатович Кулеев.
Фото предоставлено пресс-службой Университета Иннополис
В отличие от существующих отечественных платформ, нацеленных на виртуальный скрининг и предсказание свойств молекул, разработка позволяет генерировать перспективные соединения с нуля. Систему можно применять и для улучшения существующих препаратов.
«Наша платформа генерирует молекулярные структуры поэтапно с возможностью направлять процесс генерации, что позволяет получить именно те соединения, которые представляют интерес для конкретной задачи. Модели системы обучены на реальных природных взаимодействиях белков и лигандов1, что обеспечивает высокую точность прогнозирования биологической активности. В ИИ-платформе используется модель поиска сайтов связывания2 SiteRadar, показывающая более высокую точность по сравнению с аналогами, а генерируемые структуры обладают свойствами, характерными для лекарственных молекул: они не содержат нежелательных фрагментов и соответствуют критериям лекарствоподобия. Все эти особенности делают платформу конкурентоспособной и технологически продвинутой в сравнении с большинством существующих решений, в том числе зарубежных», — отметил Р.Ф. Кулеев.
Новая ИИ-платформа позволяет моделировать перспективные лекарственные молекулы поэтапно, внося поправки на каждой стадии.
Источник изображения: freepik / фотобанк Freepik (представлено в иллюстративных целях)
Возможность моделировать перспективные молекулы поэтапно, внося поправки на каждой стадии, — яркая и ценная особенность новинки.
«Одна из ключевых отличительных черт платформы — это поэтапная генерация структур с возможностью выбора результатов на каждом промежуточном этапе. Такой подход позволяет не просто генерировать структуры, а управлять процессом: задавать исходный фрагмент, формировать скаффолд (основу, «каркас» молекулы. — Примеч. авт.) и функциональные заместители с учетом желаемых свойств. Это делает генерацию целенаправленной и эффективной в отличие от большинства решений, где процесс генерации — “черный ящик”», — объяснил Р.Ф. Кулеев.
На просьбу корреспондента уточнить, что именно подразумевает понятие «полного цикла», исследователь ответил:
«Платформа считается решением полного цикла, потому что она покрывает все ключевые этапы работы с молекулами — от поиска сайтов связывания на белке и de novo (лат. «заново», «с нуля». — Примеч. авт.) генерации структур лигандов до оценки их аффинности3 и ADMET-профиля4. Пользователь ИИ-платформы может найти наиболее перспективные точки для связывания, сгенерировать подходящие молекулярные структуры, отфильтровать их по нужным свойствам и в итоге получить кандидаты, готовые для синтеза и проверки in vitro (лат. «в пробирке». — Примеч. авт.). Все этапы интегрированы в единую систему, что экономит время, снижает вероятность ошибок и упрощает рабочий процесс».
Скриншоты фармацевтической ИИ-платформы, разработанной Университетом Иннополис и Всероссийским научно-исследовательским институтом автоматики им. Н.Л. Духова.
Изображения предоставлены пресс-службой Университета Иннополис
Скриншоты фармацевтической ИИ-платформы, разработанной Университетом Иннополис и Всероссийским научно-исследовательским институтом автоматики им. Н.Л. Духова.
Изображения предоставлены пресс-службой Университета Иннополис
Платформа уже прошла испытания, позволив успешно решить две актуальные задачи.
«Работу платформы мы проверяли на двух реальных задачах. Система была использована для генерации и отбора ингибиторов белка IRAK4, связанного с воспалительными заболеваниями. Алгоритмы показали способность быстро генерировать структуры молекул с умеренной биологической активностью, — сообщил Р.Ф. Кулеев. — В другом кейсе исследователи сфокусировались на дизайне ингибиторов белка FLT3 — актуального таргета (биологической мишени. — Примеч. авт.) при лечении острого миелоидного лейкоза (AML). Платформа успешно справилась с задачей генерации соединений, показавших высокую активность и селективность в ходе валидации in vitro . Испытания продемонстрировали, как можно использовать платформу для полного цикла от генерации до отбора потенциальных кандидатов на роль лекарств — быстро, точно и воспроизводимо. Результаты пилотных проектов опубликованы на сайте inventum.ai».
Помимо создания лекарств для людей, новинка также может пригодиться в разработке ветеринарных препаратов, химикатов для сельского хозяйства и биодобавок.
«Все алгоритмы платформы были разработаны с нуля командой сотрудников Всероссийского научно-исследовательского института автоматики им. Н.Л. Духова и Института искусственного интеллекта Университета Иннополис. Мы не использовали готовые решения — вся логика, архитектура и модели создавались самостоятельно. По разработанным алгоритмам уже опубликованы две научные статьи в Journal of Chemical Information and Modeling и Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, что подтверждает научную обоснованность и оригинальность подхода», — подчеркнул Р.Ф. Кулеев.
Новая платформа на основе ИИ может пригодиться не только в создании лекарств для людей, но и в разработке ветеринарных препаратов, химикатов для сельского хозяйства и биодобавок.
Фото: freepik / фотобанк Freepik
В настоящее время у платформы есть определенные ограничения на использование. Но расширение этих горизонтов — только вопрос времени.
«Пока на платформе отсутствует модуль подготовки белка: пользователи загружают белок в PDB-формате (формат данных, используемый для оцифровки информации о трехмерной структуре белков, нуклеиновых кислот и комплексных соединений. — Примеч. авт.), уже предварительно обработанный в сторонних инструментах. Еще нет автоматической проверки сгенерированных молекул по Wuxi, Enamine и другим базам данных — это ограничивает быструю проверку новизны. Пока не реализована возможность задавать собственные реагенты для генерации. Платформа также работает только с малыми молекулами — пока не внедрена поддержка пептидов. Все эти функции уже заложены в дорожную карту проекта и будут реализованы в следующих обновлениях платформы», — сказал Р.Ф. Кулеев.
К платформе уже могут получить доступ партнеры Университета Иннополис, фармацевтические компании и вузы. Разработчики открыты для сотрудничества как в области создания перспективных соединений с проведением доклинических испытаний, так и в образовательной сфере. В частности, Р.Ф. Кулеев отмечал, что исследователи готовы к активному сотрудничеству и объединению усилий со «Сбером», также занимающимся разработками в области применения ИИ в фарме.
Как планируется развивать технологию в дальнейшем?
«В планах — реализация нескольких новых функций, которые сейчас находятся либо в разработке, либо в роудмапе (дорожной карте проекта. — Примеч. авт.). Среди них — встроенный препроцессинг5 белка, поддержка пользовательских реактивов и другие возможности, запрашиваемые пользователями ИИ-платформы, — отметил Р.Ф. Кулеев. — Кроме того, в рамках валидации платформы мы планируем взять перспективную мишень, к которой еще не существует известных ингибиторов, и сгенерировать их с помощью нашей технологии. Это будет важным этапом демонстрации применимости платформы в реальных исследовательских задачах».
1Лиганд (в биохимии) — молекула, вступающая в специфическое взаимодействие с определенным участком другой молекулы.
2Сайты связывания — части макромолекулы, способные вступать в химическую связь с другими молекулами.
3Аффинность — прочность связывания препарата с его биологической мишенью.
4ADMET-профиль — набор характеристик вещества, позволяющий оценить возможность его применения в качестве лекарства. Аббревиатура представляет собой сочетание первых букв этих характеристик на английском языке: всасывание (absorption), распространение (distribution), влияние на метаболизм (metabolism), выведение из организма (excretion), токсичность (toxicity).
5Препроцессинг — предварительная обработка данных.
«Сбер» и Институт AIRI: на пути к специализированному центру
Еще один российский проект в области ИИ в фарме — центр AIDD (от AI-Driven Drug Discovery — англ. «Поиск лекарств с помощью ИИ»). Создатели проекта — «Сбер» и AIRI (Artificial Intelligence Research Institute — англ. «Исследовательский институт искусственного интеллекта») — отечественная организация, занимающаяся поиском приложений ИИ в решении сложных научных, социальных и экономических задач.
Цель центра — улучшение жизни людей и поддержка здорового долголетия. Предполагается, что достичь этого помогут специальные платформы на основе ИИ, позволяющие быстрее и дешевле разрабатывать новые лекарства.
Совместный проект «Сбера» и российского института AIRI — специализированный центр для поиска лекарств с помощью ИИ.
Фото: freepik / фотобанк Freepik
Планируется, что сотрудники центра будут искать перспективные биологические мишени для препаратов вместе с фармацевтическими партнерами, заниматься моделированием новых молекул, проверять полученные результаты и проводить доклинические испытания синтезированных веществ. Как сообщил руководитель блока «Технологическое развитие» Сбербанка Андрей Андреевич Белевцев на международной конференции AI Journey, AIDD начнет работу с поиска лекарств от рака, болезни Альцгеймера, диабета и ожирения.
Собственные исследования в области применения ИИ в фарме ведет сам AIRI. Например, команда ученых из этого института по профилю «Глубокое обучение в науках о жизни» усовершенствовала компьютерную модель для поиска новых лекарств FREED, основанную на методе обучения с подкреплением6.
6Обучение с подкреплением — вид машинного обучения, при котором программа учится принимать верные решения не на основе готовых данных, а «методом проб и ошибок». Делая тот или иной выбор, она получает «награду» или «штраф» и таким образом запоминает, как действовать правильно.
Российские исследователи поняли, что FREED не лишена недостатков, и поэтапно улучшили ее. Сначала систему очистили от ошибок и несогласованностей, что повысило качество генерации. Новой модели дали символичное название Fixed FREED (FFREED, «”починенная” FREED»). А в результате дальнейших поправок на свет появилась система FREED++, работающая в восемь с половиной раз быстрее предшественницы и в 22 раза менее затратная по памяти. Поправки благотворно сказались на эффективности моделей: оказалось, что FFREED и FREED++ генерируют молекулы, лучше связывающиеся с намеченной мишенью в сравнении с теми, что удавалось получить другими подходами.
Кристальная стабильность
Важная проблема, связанная с разработкой лекарств, заключается в том, что многие препараты могут существовать в разных кристаллических формах, существенно отличающихся друг от друга по воздействию на человека, структуре и стабильности. Известна история лекарства от болезни Паркинсона, изначально полученного в нестабильной форме, что обернулось убытками для разработчика.
Облегчить поиск новых препаратов призвана система ИИ, разработанная учеными Сколковского института науки и технологий, позволяющая достаточно достоверно оценить стабильность потенциального лекарства еще до синтеза.
Cистема ИИ, разработанная учеными Сколтеха, позволяет достаточно достоверно оценить стабильность кристаллической формы потенциального лекарства еще до этапа синтеза.
Изображение сгенерировано ИИ / фотобанк 123RF
«Можно предсказывать свойства в лоб путем прямых квантово-механических расчетов. Но такой подход непригоден для фармкомпаний, которым нужно проводить скрининг миллионов возможных активных веществ, — передает пресс-служба «Сколтеха» слова Никиты Евгеньевича Рыбина, научного сотрудника Центра искусственного интеллекта вуза. — Моделирование с квантово-механической точностью, равно как и физические эксперименты, подключается на финальной стадии, когда список веществ-кандидатов уже сузили хотя бы до нескольких десятков».
Систему обучают на небольшом количестве результатов пресловутых квантово-химических расчетов. Благодаря этому ИИ довольно точно прогнозирует взаимодействия между атомами, при этом затрачивая на расчеты намного меньше времени, чем традиционные программы. Поэтому такую разработку можно применять для предсказания свойств молекул со сложной структурой.
В качестве эксперимента системе предложили проанализировать структуру кристаллов двух органических веществ — бензола и глицина. Результаты, полученные ИИ, совпали со справочной информацией и данными полных квантово-химических вычислений. Разработчики отмечают, что в перспективе новая технология поможет во много раз ускорить обнаружение наилучших и наиболее стабильных кристаллических форм лекарств. Инновация пригодится и в других сферах производства химикатов для быта и промышленности.
Проверка на совместимость
Модель ИИ для проверки лекарств на совместимость разработал междисциплинарный консорциум исследователей из Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко и других. Индустриальный партнер проекта — Российский экономический университет им. Г.В. Плеханова.
Если человек одновременно принимает от шести лекарств, примерно в 25% случаев это может нести угрозу для его здоровья из-за вероятной несовместимости препаратов.
Фото: freepik / фотобанк Freepik
Врачи предупреждают: если пациент одновременно принимает до пяти препаратов, примерно в 5% случаев это может нести риски для его здоровья из-за возможной несовместимости целебных веществ. Если число лекарств достигает шести и более, вероятность возникновения проблем возрастает до 25% — другими словами, это грозит каждому четвертому человеку, употребляющему в комплексе как минимум шесть препаратов.
Обычно, чтобы проверить, можно ли одновременно назначить человеку несколько тех или иных лекарств, врачи обращаются к Государственному реестру лекарственных средств. Но чтобы почерпнуть из него информацию, нужно затратить очень много времени на самостоятельное изучение размещенных в базе инструкций к препаратам. Несколько проще дело обстоит с зарубежными системами, но с их помощью можно автоматически оценить совместимость только двух лекарств, в то время как реальная ситуация требует проверять от шести препаратов одновременно.
Представляется, что в решении проблемы может помочь ИИ. За рубежом подобные умные программы тренируют на фармакологических данных: ИИ запоминает, с каким результатом взаимодействуют разные лекарственные молекулы. Но применение таких систем довольно серьезно ограничено, так как они специализируются только на конкретных препаратах и отдельных возможных взаимодействиях. Поэтому отечественные ученые решили использовать другой подход.
Созданный междисциплинарным консорциумом исследователей ИИ для проверки лекарств на совместимость планируется внедрить в Клинике академика Ройтберга.
Фото: freepik / фотобанк Freepik
«Мы в своих разработках пошли по другому пути: наш подход в обучении модели ИИ основан не на анализе химических процессов, а на анализе текста, больших языковых моделях», — сообщил пресс-службе Московского авиационного института (Национального исследовательского университета) руководитель проекта, доктор технических наук, ведущий научный сотрудник Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, профессор кафедры 806 «Вычислительная математика и программирование» МАИ Владимир Анатольевич Судаков.
Таким образом, созданный российскими учеными интеллект пусть и не может тягаться в глубоких познаниях с маститыми химиками, но зато отлично запоминает информацию из предложенных ему баз данных, хранящих все известные знания о совместимости лекарств, и делает на их основе необходимые выводы. Объем этих сведений поистине огромен, поэтому для обучения такого ИИ не обойтись без суперкомпьютера.
Развитие проекта началось в 2023 г., и система уже показала безупречные результаты во время испытаний. Новая модель не только не ошибалась в выводах, но и обнаруживала связи между лекарствами даже в тех случаях, когда их не замечали профессиональные врачи. В 2025 г. технологию планируется внедрить в Клинике академика Ройтберга, инвестирующей в проект вместе с Российским научным фондом.
Источники
Комментарий Р.Ф. Кулеева
«ТАСС. Наука». Создана ИИ-платформа для создания лекарств на основе молекулярного моделирования
«ТАСС. Наука». Разработана система ИИ для оценки стабильности кристаллов лекарств
ТАСС. Сбер и Институт AIRI создают центр разработки лекарственных препаратов с ИИ
AIRI. Александр Телепов, Марат Хамадеев. Исследователи усовершенствовали модель на основе обучения с подкреплением для поиска новых лекарств
«МАИ — школьникам». В России разработали модель ИИ для проверки лекарств на совместимость
Словарь терминов по биотехнологии В.З. Тарантула (электронная версия на сайте «База знаний по биологии человека»). Аффинность
Словарь терминов по биотехнологии В.З. Тарантула (электронная версия на сайте «База знаний по биологии человека»). Лиганд
National Library of Medicine (США). Binding Sites
«Безопасность и риск фармакотерапии», № 4, 2023 г. Павел Михайлович Васильев, Арина Владимировна Голубева, Анастасия Руслановна Королева, Максим Алексеевич Перфильев, Андрей Николаевич Кочетков. Прогноз in silico токсикологических и фармакокинетических характеристик лекарственных соединений
Спецпроект ТАСС. Как ИИ учится на ошибках: исследования ученых в области RL (автор Анастасия Околита, идея Анастасии Волошиной и Ксении Пузиковой)
Изображение на превью сгенерировано ИИ / фотобанк 123RF
Источник изображения на главной странице: freepik / фотобанк Freepik
Источники изображений в тексте: предоставлены пресс-службой Университета Иннополис, freepik / фотобанк Freepik, freepik / фотобанк Freepik, freepik / фотобанк Freepik, сгенерировано ИИ / фотобанк 123RF, freepik / фотобанк Freepik, freepik / фотобанк Freepik.
