Кристаллическая структура гепотидацина и ДНК-гиразы. Голубым выделена LHS (left-hand-side) построенная на базе гепотидацина, осуществляющая интеркаляцию между двумя парами оснований ДНК (черные), оранжевым — RHS (right-hand-side, часть структуры скрыта), взаимодействующая с ДНК-гиразой. Изображение: пресс-служба МГУ
Ученые из МГУ разрабатывают новый класс гибридных антибиотиков для борьбы со штаммами бактерий, устойчивыми к лекарствам. Коллектив исследователей объединил активные фрагменты двух препаратов, — гепотидацина и линезолида — чтобы создать молекулы с двойным механизмом действия. Такие соединения будут одновременно блокировать деление клеток патогена и синтез белка, не оставляя микробам шансов на быструю адаптацию.
Используя нейросети и компьютерное моделирование, специалисты уже спроектировали и отобрали пул из нескольких десятков наиболее перспективных соединений. На следующем этапе химики займутся их лабораторным синтезом, после чего новые молекулы пройдут серию биологических испытаний.
Исследования проводит коллектив ученых факультета биоинженерии и биоинформатики, химического факультета и Передовой инженерной школы МГУ им. М.В. Ломоносова. В пресс-службе вуза пояснили, что новый класс химерных молекул на основе гепотидацина и линезолида способен действовать на две мишени одновременно: подавлять работу топоизомеразы II и блокировать бактериальную рибосому. Исследование ингибиторов топоизомеразы II является продолжением работы о топоизомеразе I. Ее результаты опубликованы в журнале Molecules.
Подробнее о создании нового класса гибридных антибиотиков корреспонденту «Научной России» рассказал старший научный сотрудник лаборатории химии нуклеопротеидов химического факультета МГУ кандидат химических наук Дмитрий Александрович Лукьянов.
«Разработка нацелена на широкий спектр патогенов. Ее ключевая задача — борьба со штаммами с множественной лекарственной устойчивостью. Двойной механизм действия призван исключить быструю адаптацию патогенов. Исходя из того, что одна из частей гибридной молекулы основана на линезолиде (препарат, активный против грамположительных кокков), а вторая — на гепотидацине (активен против ряда грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий), можно предположить, что новые соединения будут перспективны против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) — одного из самых опасных устойчивых грамположительных патогенов, а также против ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE), резистентных штаммов Streptococcus pneumoniae и, возможно, против грамотрицательных бактерий и некоторых штаммов E. coli или Klebsiella pneumonia».
Д.А. Лукьянов добавил, что самым сложным этапом в подобных исследованиях является рациональное объединение двух активных фрагментов в одну молекулу с сохранением их функций. Также важно учитывать возможность синтеза. Задача ученых состояла в том, чтобы соединить активные фрагменты гепотидацина и линезолида через линкер так, чтобы каждая часть сохранила способность взаимодействовать со своей мишенью.
Кандидат химических наук Дмитрий Александрович Лукьянов. Фото: Тимур Сабиров / Сколтех
«Это нетривиальная задача, так как присоединение линкера может исказить пространственную структуру и помешать связыванию с ферментом или рибосомой. Особенно важным был этап многоступенчатой ручной валидации химиками-синтетиками, на котором они оценивали возможность реального синтеза в лабораторных условиях. Это показывает, что даже самые лучшие компьютерные предсказания бесполезны, если молекулу невозможно синтезировать», — подчеркнул спикер.
Ученый также отметил, что для России подобная работа уникальна, поскольку в ней задействованы самые современные научные подходы: моделирование движения молекул в течение длительного времени, нейросети, которые сами достраивают химические структуры, и алгоритмы машинного обучения для оценки связывания. Такое сочетание методов, по словам Д.А. Лукьянова, соответствует лучшим мировым практикам.
Ключевое же отличие от классических подходов в том, что исследование строится не на модификации известных структур, а на интеллектуальном дизайне абсолютно новых соединений с помощью машинного обучения. В российской науке подобные комплексные ИИ-решения пока встречаются нечасто.
«В глобальном масштабе исследование является частью активно развивающегося направления — дизайна антибиотиков с двойным механизмом действия, которые затрудняют развитие резистентности. При этом мы предлагаем нестандартную архитектуру молекулы: она объединяет интеркалирующий фрагмент гепотидацина, нацеленный на топоизомеразу II, и блокирующий рибосому компонент линезолида. Кроме того, методологическая часть работы опирается на генеративные нейросети и молекулярную динамику, что выводит ее за рамки классического подхода и может обеспечить конкурентное преимущество», — подытожил Дмитрий Александрович Лукьянов.
Новость подготовлена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ
Фотографии в материале: пресс-служба МГУ, Тимур Сабиров / Сколтех
