Триллионы невидимых микробов, живущих в человеческом организме, играют ключевую роль в поддержании здоровья. Не менее важны и микроскопические агенты за пределами нашего тела — вирусы и бактерии, населяющие окружающую среду. Исследуя обе эти системы, ученые стремятся предотвратить биологические риски. Об этом — наш разговор с заместителем директора НИИ системной биологии и медицины Роспотребнадзора Еленой Николаевной Ильиной. Как бесконтрольный прием антибиотиков превратил нашу микробиоту в «троянского коня»? Зачем ученые собирают по всей стране тысячи клещей и комаров? Существуют ли тяжелые заболевания, которые уже сейчас можно вылечить, изменив внутренний конгломерат бактерий? Ответы на эти и другие вопросы — в наших видео и тексте.
Справка: Елена Николаевна Ильина — доктор биологических наук, член-корреспондент РАН, заместитель директора, главный научный сотрудник и руководитель отдела молекулярной микробиологии и биоинформатики НИИ системной биологии и медицины Роспотребнадзора, автор более 150 научных работ и патентов, член Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням. Ключевые исследования Е.Н. Ильиной связаны с молекулярной диагностикой инфекционных заболеваний, технологиями фекальной трансплантации и агентным моделированием эпидемических процессов.
— Почему микробиом часто называют вторым геномом человека и существует ли принципиальное различие между понятиями «микробиом» и «микробиота»?
— Изначально эти термины пытались разделять, но сегодня в научном сообществе их чаще используют как синонимы. Если говорить о тонкой грани между ними, то микробиота — это микроорганизмы, населяющие конкретную экологическую нишу: например, кишечник, кожу или ротовую полость. Микробиом же объединяет всю совокупность этих микроорганизмов в масштабах человеческого тела. Что касается первичности и важности, то вопрос о том, кто из нас «первый геном», а кто «второй», — дискуссионный. Напомню, что мы живем в мире, который изначально создали бактерии, вирусы и простейшие.
— И они же фактически надышали нам атмосферу...
— Да, они очень старались, особенно сине-зеленые водоросли. Человек никогда не существовал без микробов, а вот они без нас прекрасно жили на протяжении долгого времени. Поэтому мне нравится рассматривать микробиом как полноценный орган человеческого организма. Подобно любому другому органу, он состоит из тканей (популяций микроорганизмов) и клеток (отдельных бактерий), которые непрерывно взаимодействуют друг с другом и с хозяином с помощью низкомолекулярных соединений. Они выполняют конкретные полезные функции: например, синтезируют витамины и переваривают сложные разветвленные сахара и клетчатку, с которыми не справляются ферменты нашего желудочно-кишечного тракта.
— Микробный геном превосходит по объему собственный геном человека?
— Геном отдельной бактерии очень мал — порядка 2–4 млн пар нуклеотидов. Но если рассматривать всю совокупность населяющих нас микроорганизмов, то оценивать нужно не абстрактный размер, а количество функциональных генов, кодирующих конечные продукты. Собственный геном человека содержит около 30 тыс. кодирующих генов. В то же время у микробиоты с низким разнообразием этот показатель составляет 300–400 тыс. генов, а при высоком разнообразии достигает 500–600 тыс. Это гораздо больше, чем у человека, и именно этот колоссальный генетический потенциал обеспечивает метаболические процессы, помогающие нам существовать на Земле.
Геном микробов, населяющих человека, общается с основным геномом через систему связей: молекул-метаболитов. Ключевую роль в этом процессе играет кишечник, в котором обитает наибольшее количество микроорганизмов. Фото: kentoh / 123RF
— Какие заболевания ассоциированы с дисбалансом микробиома?
— Практически все. С появлением метагеномного секвенирования и мультиомиксных исследований (включая метатранскриптомику и метаболомику) за последние 20 лет наши представления о микробных сообществах кардинально изменились. Оказалось, что микробиом чутко реагирует на любое воздействие и меняется, например, при воспалительных заболеваниях кишечника, сахарном диабете, метаболическом синдроме, неврологических патологиях — шизофрении, болезнях Паркинсона и Альцгеймера — и таких состояниях, как аутизм. Интересно, что микробиом сильно разнится у спортсменов и людей, не ведущих активный образ жизни, а также у сельских жителей и городских.
— Одно дело — реакция микробиома на что-то, и совсем другое — когда он сам изначально становится причиной болезни. Существуют ли тяжелые заболевания, которые уже сейчас можно скорректировать или вылечить, изменив состав бактерий? На недавнем совете «Науки о жизни» РАН упоминались успешные эксперименты по улучшению состояния пациентов с болезнью Паркинсона.
— Коррекция микробиоты — активно развивающееся научное направление, но важно разделять экспериментальные подходы и доказательную медицину. На текущий момент единственным кейсом с однозначной, юридически подтвержденной доказательной базой считается лечение клостридиальной инфекции, вызываемой бактерией Clostridioides difficile. Раньше тяжелые диареи, обусловленные устойчивыми к ванкомицину штаммами этой бактерии, часто возникали в госпиталях после длительных курсов антибиотиков и приводили к летальному исходу от обезвоживания. Метод фекальной трансплантации от здоровых доноров показал революционные результаты, полностью излечивая пациентов. Все остальные направления — будь то улучшение состояния при аутизме, неврозах или повышение чувствительности к иммунотерапии меланомы — пока применяются в рамках клинических исследований (off-label). Результаты обнадеживают, но они еще не вошли в официальные клинические рекомендации, поскольку масштабные слепые рандомизированные исследования по ним не проводились.
— Какими исследованиями сейчас занимается ваш институт и что лично вас как ученого занимает больше всего?
— Сегодня НИИ системной биологии и медицины в большей степени сфокусирован на эпидемиологии инфекционных болезней. Что касается моих личных научных интересов, то я немного отошла от изучения кишечной микробиоты и переключилась на другие биотопы.
Во время пандемии мы детально изучали респираторный биотоп и вклад бактериального компонента в осложнения при COVID-19. Сейчас у нас на повестке масштабный проект «Виром России»: исследование вирусов, переносимых клещами и комарами. Если возвратиться к теме кишечной микробиоты, то меня как ученого глубоко интересует проблема формирования резистома — совокупности генов устойчивости бактерий к антибиотикам, дезинфектантам и тяжелым металлам.
Сравнение архивных данных здоровых добровольцев 1980-х гг. с показателями 2010-х и современными, 2020-х гг., показывает, что бремя генов резистентности внутри нашей комменсальной микробиоты неуклонно растет.
Справка: Комменсальная микробиота (от лат. commensalis — «сотрапезник») — совокупность микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибков), которые живут в симбиозе с человеком.
Пандемия COVID-19 с ее бесконтрольным применением антибиотиков (когда в начале эпидемии азитромицин массово прописывали как препарат выбора) нанесла тяжелый удар по нашей внутренней микроэкологии. Сегодня практически вся популяция здоровых людей носит в себе гены устойчивости к основным группам антибиотиков: макролидам, тетрациклинам и аминогликозидам. Более того, гены устойчивости к бета-лактамазам расширенного спектра (в частности, СТХ), которые раньше фиксировались только внутри больниц, теперь вышли в сообщество и циркулируют среди обычных граждан.
Таким образом, мы носим в себе «троянского коня»: сами по себе эти гены молчат, но если человек заразится реальной патогенной инфекцией (например, сальмонеллезом) и начнет принимать антибиотики, то патоген может легко перехватить гены резистентности у нашей собственной микрофлоры.
— Как предотвратить активацию этого резистома? Помогут ли усилия по поддержанию иммунитета?
— Пока гены находятся внутри наших комменсальных бактерий и мы не принимаем лекарств, они ведут себя тихо и никак не взаимодействуют с нашими физиологическими патологиями. Проблема и риски терапевтических неудач возникают строго в момент необходимости применения антибиотика против конкретного возбудителя.
Дисбаланс кишечной микробиоты наблюдается при сахарном диабете второго типа, язвенном колите и болезни Крона, алкогольном гепатите, атеросклерозе, ожирении, аутизме, шизофрении, болезни Альцгеймера и др. Фото: Елена Либрик / «Научная Россия»
— Расскажите подробнее об упомянутом проекте «ВИРОМ России». В чем его главная цель?
— Этот проект выполняется крупным консорциумом четырех организаций Роспотребнадзора: Центрального НИИ эпидемиологии, ГНЦ ВБ «Вектор», Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Луи Пастера и нашего института. Главная задача — геномное секвенирование и полная расшифровка вирома (всего спектра вирусов) клещей и комаров на территории всей России. Аналогичные проекты сейчас реализуются в США и Китае.
Первые результаты показывают, что виром российских клещей ближе к китайскому, в то время как американские переносчики несут совершенно другой набор вирусов. Мы пытаемся понять, какие именно вирусы населяют конкретные виды переносчиков в разных регионах страны.
— Клещей, которых люди снимают с себя после укусов (и в идеале затем относят врачам), и так исследуют в диагностических лабораториях. Зачем в таком случае нужен масштабный проект по изучению всего вирома?
— В стандартных лабораториях клещей проверяют на строго определенный, понятный перечень инфекций: клещевой энцефалит, боррелиоз (болезнь Лайма), анаплазмоз. Однако переносчики содержат огромное количество других вирусов, о свойствах которых нам ничего не известно: проявляют ли они себя, эндемичны ли они только для клещей, способны ли менять хозяев и что произойдет, если они попадут в кровь человека или животного?
Мы хотим описать виром России как единую систему и зафиксировать скрытые угрозы до того, как они себя проявят.
Это актуально и для комаров: например, лихорадка Западного Нила, которая раньше была эндемична только для южных регионов, из-за глобального потепления климата активно продвигается на север и отдельные случаи уже фиксируется в средней полосе России.
— Как этот процесс устроен технически? Отловить и исследовать тысячи членистоногих кажется невероятно сложной задачей.
— Это действительно сложная и строго регламентированная процедура. Специалисты из институтов «Вектор» и НИИ им. Пастера отправляются в выездные экспедиции для сбора переносчиков. Клещей и комаров необходимо доставить в центры сортировки живыми и невредимыми. Там их распределяют по видам, правильно замораживают, измельчают и экстрагируют исключительно вирусную фракцию. Наш институт на этом этапе работает как коллектор образцов и фабрика по производству метагеномных сиквенсов.
— Какова конечная цель этой масштабной работы и когда можно будет увидеть новые результаты?
— Полученные нами цифровые данные обсчитываются всеми участниками консорциума и закладываются в российскую базу геномных сиквенсов VGARus для глобального мониторинга. Мы уже проанализировали 2 тыс. пулов — сборных образцов, объединяющих множество мелких членистоногих. Мы пока находимся в самом начале своего пути и стараемся избегать преждевременных выводов и прогнозов. В планах — довести объем исследований до 20–30 тыс. пулов. Только тогда мы сможем полностью покрыть все регионы России, составить объективный портрет отечественных переносчиков и научиться прогнозировать эпидемиологические риски до того, как они превратятся в реальную угрозу.
Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ
Фотографии в материале: Елена Либрик / «Научная Россия», kentoh / 123RF
