Могут ли дрожжи и люди быть ещё более непохожими друг на друга? Если судить только по внешнему виду, то, скорее всего, нет. Но если заглянуть в наши геномы, можно обнаружить удивительное сходство. Это потому, что у нас есть общий предок под названием LECA (последний общий предок эукариот). До того как этот одноклеточный организм вымер около 2 миллиардов лет назад, он передал по наследству Dicer — ключевой белок, который до сих пор необходим людям и некоторым видам дрожжей, сообщает Лаборатория Колд-Спринг-Харбор.
«Dicer — древний белок, — объясняет профессор лаборатории Колд-Спринг-Харбор Роб Мартиенссен. — Механизмы его прямого взаимодействия с РНК хорошо изучены. Как он действует в контексте всего генома и как это влияет на стабильность генома, всё ещё исследуется».
В 2014 году команда Мартиенссена обнаружила, что Dicer разрешает конфликты между транскрипцией (T) ДНК с помощью РНК-полимеразы — процессом создания РНК — и репликацией (R) — копированием ДНК с помощью ДНК-полимеразы. Столкновения T и R могут приводить к образованию гибридов РНК и ДНК, называемых R-петлями. Эти структуры нарушают оба процесса, что может привести к повреждению ДНК и раку. Ранее считалось, что для устранения последствий столкновений T и R человеку и дрожжам нужен только фермент под названием РНКаза H. Теперь команда учёных выяснила, что необходимы и РНКаза H, и Dicer.
«Когда происходят столкновения Т-R, это похоже на сломанную молнию, — объясняет Мартиенссен. — Клетка может справиться с этим, застегнув молнию с другой стороны от места поломки. Но если вы не можете избавиться от препятствия — самой R-петли, — это становится настоящей проблемой. Мы обнаружили, что Dicer помогает приостанавливать РНК-полимеразу во время столкновений, давая процессу репарации время наверстать упущенное. Без Dicer репарация всё равно происходит, но она вызывает мутации, рак и другие проблемы».
У человека в приостановке работы РНК-полимеразы участвует белковая структура, называемая комплексом интегратора. Однако у дрожжей этот процесс зависит только от Dicer. Когда в лаборатории отключили Dicer у дрожжей, количество Т-Р конфликтов начало расти. Команда с удивлением обнаружила, что без Dicer родственный белок под названием Argonaute (Ago) усугублял ситуацию.
«Мы ожидали, что Ago будет работать так же, как Dicer, но на самом деле они делают противоположные вещи, и это удивительно, — говорит Мартиенссен. — Обычно Ago связывает малые РНК, которые генерирует Dicer. Если удалить Dicer, то ни одной из малых РНК больше не будет. Мы обнаружили, что Ago теперь загружается малыми РНК из R-петель, что потенциально может быть частью проблемы».
Лаборатория Мартиенссена стремится составить полную картину роли Dicer в поддержании генома: «Мы всегда считали его частью иммунной системы, но Dicer явно возник в результате транскрипционно-репликационной эволюции. Это в корне меняет наши представления о Dicer и понимание фундаментальных процессов жизни». Работа опубликована в журнале Molecular Cell.
[Фото: Martienssen lab/CSHL]
