Рак печени трудно поддается лечению, поскольку опухоли у разных пациентов сильно отличаются. Исследователи из Базельского университета учли это разнообразие, создав коллекцию мини-опухолей, которые они используют для систематического поиска новых методов лечения. Ученые протестировали более 1600 соединений с помощью этих органоидов и на основе полученных результатов разработали перспективные комбинации препаратов.
Несмотря на то, что иммунотерапия значительно улучшила результаты лечения рака печени, она эффективна не для всех пациентов. Проблема в том, что опухоли печени могут существенно различаться по своей биологии в зависимости от таких факторов, как причина заболевания и генетические изменения в раковых клетках. Следовательно, они могут по-разному реагировать на лекарственные препараты.
Исследовательская группа из Базельского университета сообщает о новых способах применения одобренных препаратов и лекарственных комбинациях. Одна из комбинаций показала многообещающие результаты на животной модели. Результаты опубликованы в Cell Reports.
Для своего исследования ученые создали коллекцию из 35 органоидных линий, полученных из наиболее распространенной формы рака печени — гепатоцеллюлярной карциномы. Эти трехмерные структуры состоят из живых раковых клеток и сохраняют ключевые характеристики исходной опухоли. Подобные органоидные коллекции уже используются для поиска новых лекарств. Однако Базельскую коллекцию отличает то, что многие из этих мини-опухолей были выращены из небольших образцов тканей, полученных при диагностической пункционной биопсии. Это означает, что в коллекции представлены опухоли на поздних стадиях.
«Наша коллекция отражает различные стадии заболевания, а также опухоли печени, вызванные разными причинами», — объясняет Сандро Нучифоро, первый автор исследования. Это позволяет проверять, какие препараты эффективны, несмотря на значительные биологические различия между опухолями.
В ходе первичного автоматизированного скрининга команда протестировала 1642 соединения на четырех тщательно отобранных органоидах рака печени. Среди них были противораковые препараты, экспериментальные соединения и лекарства, одобренные для лечения других заболеваний. Затем исследователи протестировали наиболее перспективные соединения на более широком спектре органоидов. Несколько препаратов продемонстрировали мощный противоопухолевый эффект и могут быть рассмотрены в качестве средства для лечения рака печени.
Затем исследователи сосредоточились на поиске комбинаций препаратов с разными механизмами действия. «Вместо того чтобы фокусироваться на одной уязвимости опухоли, мы комбинируем препараты с разными механизмами действия, — говорит Маркус Хайм, автор работы. — Это может обеспечить эффективность лечения, даже если уязвимые места у разных опухолей отличаются».
Некоторые комбинации из двух и трех препаратов были более эффективны против различных опухолевых органоидов, чем отдельные препараты. Однако в некоторых комбинациях из трех препаратов воздействие на неопухолевые органоиды печени было заметно слабее, чем на раковые модели, что позволяет предположить, что опухолевые клетки могут подвергаться более избирательному воздействию.
Затем исследователи более подробно изучили особенно перспективную комбинацию из регорафениба, селинексора и иксазомиба. У мышей с опухолями, полученными из органоидов пациентов, тройная терапия замедляла рост опухоли эффективнее, чем монотерапия регорафенибом, и не вызывала существенной дополнительной токсичности.
Прежде чем применять этот метод у пациентов, необходимы дальнейшие исследования. Например, органоиды не полностью воспроизводят кровеносные сосуды, иммунные клетки и другие компоненты микроокружения опухоли. Это исследование демонстрирует, как можно использовать коллекцию органоидов, полученных из образцов пациентов, для систематического тестирования лекарств и разработки комбинированной терапии, которая будет эффективной, несмотря на значительные различия между опухолями.
