Ученые выяснили, как разделять «правые» и «левые» энантиомеры и безопасно использовать их как основу для лекарств

Энантиомеры – это молекулы, которые используются в качестве действующего вещества в лекарствах и обладают удивительной способностью: они представляют собой зеркальные отражения друг друга и имеют близкие физические свойства. При этом биологическая активность «правого» и «левого» энантиомеров может существенно различаться. Поэтому если один энантиомер в составе лекарства может выполнять свою терапевтическую функцию, то другой может быть либо «пустышкой», либо – что в разы хуже – оказывать токсическое действие. Идентифицировать каждый из энантиомеров в синтезированном веществе – одна из главных задач в фармацевтике. К ее решению приблизились российские ученые, которые нашли способ распознавания энантиомеров противогрибковых соединений, на основе которых можно будет создавать новые лекарства.

Молекулы энантиомеров (или оптические изомеры) имеют одну и ту же структуру, но, как левая и правая ладони человека, представляют собой зеркальные отражения друг друга, которые нельзя совместить в пространстве. Далеко не все лекарственные молекулы представлены в виде энантиомеров, другими словами, оптическая изомерия свойственна не всем лекарственным веществам. Однако в тех случаях, когда молекулы лекарственных соединений обладают этим свойством, ключевая проблема фармацевтической индустрии состоит в том, чтобы понять, какой энантиомер или их смесь присутствуют в составе лекарственного соединения. Сделать это обычными способами сложно, поэтому постоянно растет интерес к новым методам решения этой проблемы.

Свой вклад в решение задачи внесли ученые из подведомственного Минобрнауки России Института химии растворов имени Г. А. Крестова (ИХР) РАН. Они изучили новые соединения класса 1,2,4-триазолов в виде отдельного энантиомера и смеси двух энантиомеров. Синтезировали их в Научно-исследовательском институте по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе. Предварительные испытания показали их противогрибковую активность, а это, в свою очередь, открывает широкие перспективы использования этих препаратов в фармацевтической отрасли.

Ивановские ученые также исследовали фармацевтически значимые физико-химические свойства 1,2,4-триазолов: растворимость в водных буферных растворах, имитирующих биологические среды организма человека, распределение в системах, моделирующих транспорт соединений через барьеры кишечного эпителия, а также мембранную проницаемость. В результате удалось найти способы дифференцирования правовращающего энантиомера и смеси двух энантиомеров противогрибковых соединений класса 1,2,4-триазолов, которые смогут найти успешное применение при создании фармацевтических составов на их основе.

Решить обозначенную проблему было предложено двумя методами. Первый, широко применяемый на практике, основан на использовании циклодекстринов. Особенность структуры циклодекстрина состоит в наличии гидрофобной внутренней полости, которая может включать молекулы биологически активных соединений. Это свойство широко используется в фармацевтике для получения водорастворимых форм лекарственных веществ. Кроме того, комплексы включения, образованные таким образом циклодекстрином с «зеркальными» молекулами энантиомеров, могут иметь разную устойчивость и термодинамические параметры растворимости, что позволяет отличать энантиомеры друг от друга.

Второй способ сравнительно новый и предполагает проведение экспериментов по изучению коэффициентов распределения энантиомеров в системах несмешивающихся растворителей: в системе октанол/водный раствор (моделирующей мембраны желудочно-кишечного тракта) и системе гексан/водный раствор (имитирующей барьер «кровь-мозг»). Были обнаружены различия между значениями распределения энантиомера и смеси энантиомеров в системах с pH водного раствора, соответствующих физиологическим значениям pH в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Наиболее эффективной с точки зрения выявления различий между энантиомером и смесью энантиомеров оказалась система октанол/водный раствор с pH 7.4.

«Ранее в нашем научном подразделении были разработаны методики изучения растворимости, распределения и проницаемости лекарственных и биологически активных соединений, в том числе в присутствии различных циклодекстринов. В результате проведенной работы эти методики удалось адаптировать к исследованию отдельных энантиомеров и их смесей», – сказала кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории физической химии лекарственных соединений ИХР РАН Татьяна Волкова.

Полученные результаты будут способствовать дальнейшей разработке рецептур лекарственных препаратов на основе соединений класса 1,2,4-триазолов и своевременной оценке их поведения в физиологических средах различной кислотности. При этом удастся избежать нежелательных побочных эффектов.

Исследование осуществлялось в рамках научного направления «Разработка новых фармацевтических форм лекарственных соединений и материалов биомедицинского назначения».

Исследование поддержано грантом Российского научного фонда (№19-13-00017).

Научные статьи опубликованы в журналах: