Нейробиологи Санкт‑Петербургского государственного университета сравнили работу здорового мозжечка и мозжечка лабораторных животных с нарушениями развития нервной системы: расстройствами аутистического спектра (РАС) и синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Выявленные молекулярные процессы, например более скоординированная коэкспрессия генов у животных с патологиями, могут стать ключом к разработке новых подходов к персонализированному лечению. Результаты исследования, поддержанного грантом РНФ, опубликованы в научном журнале International Journal of Molecular Sciences.
Несмотря на относительно небольшой размер мозжечка, в нем сосредоточено почти 80% всех нейронов головного мозга, выполняющих разнообразные функции. Например, мозжечок координирует и контролирует поведение, создавая внутренние модели, которые сравнивают новые сенсорные данные с прогнозируемыми. Именно это позволяет человеку плавно дотронуться до кончика носа с закрытыми глазами: мозжечок заранее знает, где окажется рука, и не дает промахнуться. Также он участвует в регуляции социального поведения, помогая в том числе распознавать лица, голоса, воспринимать сигналы о вознаграждении или порицании, понимать эмоциональное состояние других людей и осознавать чувства.
По мнению ученых, в основе симптомов при РАС и СДВГ могут лежать нарушения связей мозжечка с областями коры головного мозга, отвечающими за исполнительные функции и речь. В частности, при расстройствах аутистического спектра повышенная чувствительность к сенсорным раздражителям характеризуется усилением связей с моторными областями и ослаблением с социально‑эмоциональными зонами, особенно с префронтальной корой. При обоих расстройствах наблюдается уменьшение объема мозжечка и изменение нейрохимии мозга. В результате у людей с РАС и СДВГ даже привычные действия — например, аккуратно взять чашку со стола — требуют полной концентрации.
К возникновению этих заболеваний приводят нарушения в работе дофаминовой системы. Основной источник этого нейромедиатора, поступающего в мозжечок, берет начало из внешних структур мозга, например из вентральной области покрышки и черной субстанции, и приходит от среднего мозга. Чтобы разобраться, как изменяется работа этих сигнальных путей при нарушениях развития нервной системы, нейробиологи Санкт‑Петербургского университета проанализировали активность генов, участвующих в метаболизме дофамина и ответе на изменения его концентрации в нормально развитом мозжечке, а затем сравнили полученные результаты с соответствующими животными моделями нарушений нервной системы (РАС или СДВГ). Для этого они использовали как общедоступные данные об активности генов в тканях мозга, так и образцы мозжечка крыс, у которых отключен ген переносчика дофамина.
Ученые обнаружили, что почти все гены, участвующие в синтезе, передаче сигналов и метаболизме дофамина, активны в исследуемых образцах мозжечка. Однако их совместная работа менее скоординирована у крыс дикого типа, тогда как у животных с моделями расстройств аутистического спектра и СДВГ, напротив, наблюдается тенденция к увеличению частоты одновременной активации этих генов.
В то время как активность одних генов находится на стабильном уровне, экспрессия других более изменчива — именно они представляют наибольший интерес для исследователей, поскольку могут участвовать в динамично изменяющихся процессах в организме человека. По данным нейробиологов, среди генов, участвующих в регуляции дофаминовой системы, наиболее изменчивой является экспрессия генов Comt и Maoa, которые задействованы в метаболизме и утилизации дофамина.
Ученые также установили, что эти гены работают согласованно с другими, связанными с основными метаболическими процессами. Последние обеспечивают как жизнедеятельность клеток нервной ткани, так и синтез белка в синаптических окончаниях — местах контакта между нейронами, где происходит передача нервных сигналов. Именно нарушение этого процесса характерно для пациентов с расстройствами аутистического спектра.
«Какие‑то гены стабильно экспрессируются, какие‑то — более вариабельно. Таким оказался ген Comt, который участвует в работе дофаминовой системы. Оказалось, что он взаимодействует с фундаментальными механизмами, связанными с активностью синтеза белка. В норме — с сотнями генов, но при расстройствах аутистического спектра связи либо разрушаются, либо ослабевают, из‑за чего появляется много слабых хаотичных связей. В обоих случаях сеть взаимодействий изменена и работает не так, в норме», — объяснила ведущий научный сотрудник лаборатории нейробиологии и молекулярной фармакологии СПбГУ Анастасия Ваганова.
Среди препаратов, применяющихся при расстройствах аутистического спектра, есть лекарства, воздействующие на дофаминовую систему. Проведенное исследование показало, что при РАС, по крайней мере в моделях на животных, меняется характер совместной работы генов, участвующих в функционировании этой системы: координация их активности между собой усиливается, а с другими генами — ослабевает. То, насколько активно реализует себя тот или иной ген, во многом зависит от других генов, задействованных вместе с ним в одном процессе. Как именно выявленные изменения отражаются на работе мозжечка, еще предстоит выяснить.
По мнению исследователей университета, понимание комплексного влияния расстройств аутистического спектра на молекулярные процессы, связанные с метаболизмом дофамина в мозжечке, может помочь лучше понять эффективность терапии и в будущем разработать новые подходы к персонализированному лечению.
Информация предоставлена пресс-службой СПбГУ
Источник фото: ru.123rf.com
