Биологи из России и Индии раскрыли сигнальный механизм, который приводит к метастазированию рака молочной железы. Большую роль в нем играет «порочный круг» двух молекул — TGF-β и CCL2, которые активируют друг друга и способствуют выходу злокачественных клеток в кровоток. Авторы обнаружили генный «предохранитель», воздействие на который поможет остановить прогрессирование рака молочной железы. Статья по исследованию в рамках проектов Российского научного фонда (РНФ) опубликована в Scientific Reports.
В 2020 году, по данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире выявили 2,3 миллиона случаев рака молочной железы. На данный момент он занимает первое место среди онкологических заболеваний. Большинство факторов риска его развития связано с действием гормонов на ткань молочной железы: раннее начало менструации, позднее наступление менопаузы, ожирение, применение гормональных препаратов. Так, женские половые гормоны стимулируют процессы клеточного роста и деления, но вместе с тем повышают риски повреждения ДНК, что может привести к появлению злокачественного новообразования.
В регуляции физиологических функций организма большую роль играют сигнальные молекулы. Передача информации осуществляется как на уровне отдельных клеток, то есть внутри них, так и на межклеточном уровне. К сигнальным молекулам относятся, например, цитокины. Цитокин TGF-β, или трансформирующий фактор роста бета, контролирует деление, дифференцировку и другие важные клеточные процессы. Так, он подавляет рост опухоли на ранних стадиях, однако прогрессирование заболевания приводит к модификации его сигнальных путей. Раковые клетки больше не подчиняются влиянию цитокина, начиная бесконтрольно делиться. Вместе с этим TGF-β продуцируется ими активнее, влияя на работу соседей опухоли: в частности, иммунные клетки, которые должны атаковать раковые, превращаются в особый тип, который подавляет местные воспалительные процессы. Это провоцирует развитие опухоли, и она переходит в агрессивную метастатическую стадию. Раковые клетки продуцируют другой цитокин — CCL2, который привлекает макрофаги.
«Макрофаги разрушают внеклеточный матрикс вокруг опухолевых клеток, разрыхляя его, и таким образом облегчают их выход в кровоток, то есть способствуют образованию метастазов. При этом макрофаги вырабатывают TGF-β, который снова стимулирует раковые клетки продуцировать CCL2. Он, в свою очередь, привлекает новые порции макрофагов, которые вызывают новые метастазы. Возникает своего рода замкнутый круг», — объясняет руководитель одного из проектов по гранту РНФ Никита Митькин, кандидат биологических наук, научный сотрудник Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН.
Недавние исследования показали, что у пациентов с раком груди уровень экспрессии, то есть работы, гена CCL2 напрямую зависит от активности TGF-β, однако точные механизмы, лежащие в основе, были неизвестны. В то же время, как считают ученые, прерывание цепи TGF-β — CCL2 могло бы лечь в основу механизма действия препарата для терапии рака молочной железы.
Исследователи из Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН (Москва) и Университета Калькутты (Индия) изучили поведение гена CCL2 в клетках рака молочной железы. При помощи скрининга ученые выявили фрагмент его участка, который ответственен за TGF-β1-зависимую активацию. При этом оценивали активность CCL2 в клетках рака молочной железы в присутствии или в отсутствие в среде TGF-β1.
Выяснилось, что активация рецептора TGF-β приводит к активации транскрипционных факторов EGR1 и RXRA внутри клетки. Эти белки регулируют работу гена CCL2. Они связываются с его промотором — стартовой точкой, где начинается синтез рибонуклеиновой кислоты на матрице ДНК. Такая «метка» запускает считывание информации с гена, а полученная в результате молекула мРНК становится основой для синтеза белка. Однако если выключить EGR1 и RXRA, то связующее звено между TGF-β и CCL2 исчезнет, а «порочный круг» будет разомкнут.
«Теперь мы знаем конкретный механизм регуляции. Вероятно, такой способ подавления процессов метастазирования в дальнейшем может лечь в основу эффективного метода лечения рака молочной железы. Снизить агрессивность опухоли — очень перспективная стратегия терапии», — рассказывает Никита Митькин.
Этого потенциально возможно достичь с помощью подавления активности EGR1 и RXRA. Здесь необходимы методы точечной доставки определенных агентов, которые могли бы действовать на эти мишени. Очень перспективными ученые видят антисмысловые РНК. Эти короткие нуклеотидные последовательности связываются с мРНК, не допуская синтеза с ней транскрипционных факторов EGR1 и RXRA.
В ходе следующего этапа исследования авторы планируют проверить работу открытого ими механизма на лабораторных животных и протестировать, как повлияет непосредственное подавление EGR1 и RXRA на интенсивность метастазирования клеток рака молочной железы.
Информация предоставлена пресс-службой Российского научного фонда
Источник фото: ru.123rf.com
