Ежегодно в мире вирусом гриппа заболевает около миллиарда человек, что в более чем в пяти миллионах случаев сопровождается тяжелыми осложнениями. Сложность терапии гриппа заключается в быстром накоплении мутаций в поверхностных белках вирусной оболочки. Команда исследователей из ФИЦ Биотехнологии РАН, НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи и НИЦ Курчатовский институт изучила структуру и свойства разработанного ранее антитела G2.3, которое распознает и успешно нейтрализует различные варианты вируса гриппа. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы на страницах International Journal of Biological Macromolecules.
Соавтор исследования Константин Бойко. Источник: Константин Бойко / из личного архива
Сезонный грипп — одна из самых распространенных и контагиозных инфекций дыхательных путей, ежегодно уносящая более 600 тысяч человеческих жизней. Массово заражают людей два типа вируса гриппа - A и B, причем только первый вызывает пандемии. Вирусы гриппа типа A делятся на подтипы в зависимости от видов сложных белковых молекул на поверхности вирусной частицы, называемых гемагглютинин и нейраминидаза. Сейчас ученым известно 18 вариантов гриппа A, классифицируемых по гемагглютининам, и 11 вариантов - по нейраминидазе. Такое разнообразие поверхностных белков позволяет вирусу стремительно мутировать и избегать иммунной системы.
Антитела — это белковые молекулы, которые являются одним из компонентов иммунной системы, вырабатываются в ответ на вторжение «чужаков»: вирусов, бактерий или паразитов и, связываясь с ними, осуществляют их нейтрализацию.
Ранее в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи было разработано антитело G2.3, связывающееся с гемагглютинином и нейтрализующее различные варианты вируса. Коллективу российских исследователей удалось установить пространственную структуру комплекса гемагглютинина со связавшемся антителом и детально охарактеризовать такое связывание.
«В отличие от большинства животных антитела семейства верблюдовых отличаются уникальным строением: в них есть только две тяжелые цепи, а легкие цепи отсутствуют. Отбор и модификация таких антител намного проще, а малый размер и структура вариабельных участков позволяют им узнавать участки патогенов, иногда недоступные для более крупных антител, имеющих классическое строение. На основе таких антител создаются средства терапии против широкого спектра инфекций. Ранее в нашем центре было разработано ″верблюжье″ антитело G2.3, которое связывается с гемагглютинином и нейтрализует разные подтипы вируса гриппа A, однако механизм такой нейтрализации и детали связывания были неизвестны», — рассказал один из авторов научной статьи Дмитрий Щебляков, зав. лабораторией иммунобиотехнологии НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.
В новой работе российские ученые получили комплекс гемагглютинина H1 вируса гриппа типа A со связавшимся с ним антителом G2.3. Этот комплекс был исследован криоэлектронной микроскопией — современным методом изучения пространственной структуры крупных макромолекул с высоким уровнем детализации.
Было установлено, что G2.3 связывается с высоко консервативной (редко претерпевающей мутации) областью гемагглютинина, т.н. «стержневым» участком. Консервативность участка связывания и стала причиной широкой нейтрализующей активности антитела, что было альтернативно подтверждено биохимическими методами. Кроме того, исследователям удалось получить лабораторный штамм вируса, который избегал связывания с антителом, и выяснить, какие мутации гемагглютинина привели к таким последствиям. К счастью, в природе такие мутации гемагглютинина к настоящему времени не описаны. В настоящее время антитело G2.3 прошло первую фазу клинических исследований.
«Я бы хотел подчеркнуть полезность структурных данных в такого рода работах, зачастую остающуюся недооцененной. Помимо того, что мы смогли точно локализовать место связывания антитела на поверхности гемагглютинина, предположить по данным консервативности широкую нейтрализующую активность и предложить механизм этой нейтрализации, знание структуры комплекса позволяет строить прогностические модели эффективности антитела в случае возникновения новых мутаций в молекуле-мишени. Отдельно хотелось бы отметить, что это работа большого коллектива и вся она от начала и до конца была выполнена в Российской Федерации», — подводит итоги соавтор публикации Константин Бойко, старший научный сотрудник лаборатории инженерной энзимологии ФИЦ Биотехнологии РАН.
Информация и фото предоставлены пресс-службой ФИЦ Биотехнологии РАН
Источник фото: Константин Бойко / из личного архива
