Современные противораковые методы лечения направлены в основном на первичные опухолевые клетки, которые быстро размножаются, но не позволяют эффективно устранять специфические раковые клетки, способные адаптироваться к существующим методам лечения и обладающие высоким метастатическим потенциалом. Однако метастазы являются причиной 70% смертей от рака.
Французская исследовательская группа из Института Кюри, CNRS и Inserm разработала новый класс малых молекул, которые приводят к разрушению клеточных мембран и вызывают смерть клеток. Исследование, опубликованное в журнале Nature, основано на удивительных свойствах устойчивых к лекарствам персистирующих раковых клеток, обладающих высоким метастатическим потенциалом. Последние экспрессируют большое количество белка CD44 на своей поверхности, что позволяет им усваивать больше железа, делает их агрессивными и способными адаптироваться к стандартным методам лечения. Следовательно, эти клетки более чувствительны к ферроптозу — процессу клеточной смерти, катализируемому железом, который вызывает окисление и разрушение липидов мембраны.
Ученые показали, что клеточная смерть, вызываемая железом в лизосомах, может изменять структуру внутриклеточных мембранных участков. В лизосомах железо может реагировать с перекисью водорода, образуя кислородцентрированные радикалы — высокореактивные химические образования, повреждающие клеточные мембраны. Затем эта реакция распространяется по клетке, образуя перекиси липидов в мембранах других клеточных органелл, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Таким образом, ферроптоз возникает в результате неспособности клетки восстановить поврежденную мембрану.
Используя эти открытия, ученые успешно разработали и синтезировали новый класс малых молекул, способных активировать ферроптоз: деграданты фосфолипидов. Молекулы обладают фрагментом, который позволяет нацеливаться на клеточную мембрану и накапливаться в лизосомах посредством эндоцитоза, а также другим фрагментом, который связывается с железом, в изобилии содержащимся в отсеке прометастатических раковых клеток, и повышает его реакционную способность, тем самым запуская ферроптоз. Молекула фентомицина (Fento-1) была разработана как флуоресцентная, что позволило ученым визуализировать ее в клетке с помощью микроскопии высокого разрешения, а также подтвердить ее локализацию в лизосомах.
После введения Fento-1 исследователи наблюдали значительное снижение роста опухоли в доклинических моделях метастатического рака молочной железы, а также выраженный цитотоксический эффект на биопсии больных раком поджелудочной железы и саркомой, что подтверждает эффективность лечения на доклиническом уровне для видов рака, при которых эффективность стандартной химиотерапии ограничена.
Необходимы клинические испытания, чтобы показать, что способность вызывать ферроптоз может служить терапевтическим средством, дополняющим текущую химиотерапию в борьбе с раком, особенно в отношении раковых клеток, которые являются прометастатическими и не поддаются стандартным методам лечения.
[Фото: ru.123rf.com]
