Против устойчивых бактерий: новые антимикробные комплексы серебра получили российские ученые

Пять новых противомикробных комплексов серебра(I) получила команда российских исследователей. В экспериментах на модельных микобактериях некоторые из них показали более высокую эффективность, чем широко применяемый противотуберкулезный антибиотик рифампицин, а самое перспективное вещество проявило бактерицидные свойства — уничтожило бактерии, а не просто замедлило их размножение. Открытие может помочь в разработке новых антибактериальных препаратов, в том числе против лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Актуальная проблема современности — антибиотикорезистентность бактерий. Например, этот вопрос остро стоит в области борьбы с туберкулезом, так как существующая терапия теряет эффективность при столкновении с формами заболевания, устойчивыми к лекарствам. Ключ к победе над антибиотикорезистентностью — синтез новых противомикробных соединений с принципиально новыми механизмами действия.

Новый шаг на пути к цели — исследование, проведенное учеными из Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН вместе с коллегами из Института химии Коми научного центра УрО РАН, Института неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН, Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН и Амурской государственной медицинской академии. Результаты работы представлены в журнале Inorganic Chemistry Communications. Проект реализуется при поддержке Российского научного фонда (№ 25-23-00469).

Деталями исследования с корреспондентом «Научной России» поделилась руководитель работы, ведущий научный сотрудник лаборатории новых антибактериальных координационных соединений Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН, доктор химических наук Ирина Александровна Луценко.

«Серебро — металл, сопровождающий человека на всем протяжении развития цивилизации, и его антимикробные свойства хорошо известны. Но эта тематика развивается в научном поле несколько однобоко — в основном ведется исследование металлических наночастиц серебра. Мы же предлагаем подход с точки зрения комплексов и комплексообразования, и, как показывает практика, комплексные соединения серебра менее токсичны и более эффективны благодаря тому, что в их состав входят различные органические структуры. Конечно, здесь есть свои трудности, в первую очередь, связанные с синтезом — эти молекулы очень капризны в получении, но мы находим “ключики” к процессам. Эффекты, которые мы наблюдаем, позволяют аккуратно предположить, что наши соединения будут обладать, в том числе, и противотуберкулезными свойствами», — отметила И.А. Луценко.

На основе ионов серебра можно «строить» комплексные соединения с разнообразной пространственной организацией. Это открывает широкие возможности для медицинской химии, поскольку биологические свойства комплексов в значительной степени определяются их строением.

Перед поиском ученые обратились к Кембриджской структурной базе данных, где представлена информация по всем известным комплексам серебра (I) с монокарбоновыми кислотами (кислотами с одной карбоксильной группой −COOH. — Примеч. корр.), опубликованные с 1956 г. Это помогло систематизировать все возможные варианты архитектуры изучаемых соединений и выбрать направления для поиска комплексов с нестандартной пространственной организацией.

В результате экспериментов ученым удалось получить пять новых комплексов серебра с разными монокарбоновыми органическими кислотами: миртеновой, индолкарбоновой, нитрофурановой и фторзамещенными бензойными кислотами. Синтезированные вещества относятся к разным классам: молекулярным, ионным и полимерным комплексам.

Полученные соединения испытали на бактерии Mycolicibacterium smegmatis. Она часто используется как модельный организм при поиске лекарств от туберкулеза, поскольку биологически схожа с возбудителем заболевания, но, в отличие от него, безопасна для лабораторных экспериментов. По результатам этих испытаний все пять комплексов продемонстрировали хорошую антибактериальную активность. Более того, три соединения смогли подавить размножение микробов при более низкой концентрации, чем распространенный противотуберкулезный препарат рифампицин.

Лучшие результаты показало соединение серебра с миртеновой кислотой. Этот комплекс не просто замедлял рост бактерий, а полностью останавливал его, уничтожая микроорганизмы. Интересно, что данное соединение обладает необычным для комплекса серебра типом строения, который ранее никогда не описывался химиками.

«Проанализировав структурную базу данных по монокарбоксилатным комплексам серебра с 1956 г., мы выявили четыре возможных способа связывания серебра с лигандами. И каково было наше удивление, когда мы открыли ранее не встречавшийся, нехарактерный для него способ организации — с цисоидным (изогнутым) расположением карбоксилатных групп вокруг иона серебра. Но и взятый нами лиганд тоже был не совсем простым — мы использовали природную миртеновую кислоту, которую предоставили наши коллеги из Коми научного центра УрО РАН в Сыктывкаре, выделяющие ее из смолы хвойных деревьев, — пояснила И.А. Луценко. — Структура комплекса была расшифрована прямым методом — посредством рентгеноструктурного анализа (РСА). Это основная технология, позволяющая устанавливать структуру комплексов металлов. Именно этот подход позволил однозначно подтвердить необычность пространственной организации полученного соединения».

Чтобы спрогнозировать, как именно комплекс-«победитель» воздействует на бактерии, ученые использовали молекулярное моделирование. Расчеты позволяют предположить, что новое соединение нарушает работу сразу нескольких белков, критически важных для существования микроорганизмов.  В их число входит фермент InhA, отвечающий за синтез клеточной стенки бактерий — именно на него в числе прочего действует широко применяемый противотуберкулезный препарат изониазид. Другая примечательная молекулярная мишень вещества — фермент D-лактатдегидрогеназа, участвующий в энергообмене микобактерий.

«Представленная нами работа — большое междисциплинарное исследование, объединяющее химиков, физиков, биологов. Важная задача стояла перед биологами — определить на непатогенном штамме, являющемся модельным для палочки Коха, насколько эффективны новые соединения. Исследования in vitro (вне живого организма) показали, что противомикобактериальное действие новых комплексов в несколько раз эффективнее действующего противотуберкулезного препарата первой линии рифампицина. Кроме этого, проведенный поиск возможных мишеней комплекса с миртеновой кислотой позволил нам предположить, что он проявляет не совсем характерную активность для уже известных противомикробных соединений. В результате анализа были обнаружены две мишени: первая связана с энергетикой клетки, вторая — та же, на которую воздействует противотуберкулезный препарат первой линии изониазид. И мы — конечно, с осторожностью — предполагаем, что при переходе к живым клеткам наши комплексы также будут сохранять антибактериальную активность», — подчеркнула И.А. Луценко.

Возможность «ударить» сразу по нескольким уязвимым местам микроба — один из самых перспективных подходов к борьбе с антибиотикорезистентными бактериями. В дальнейшем эффективность новых комплексов серебра нужно будет проверить уже на патогенных микобактериях.

Ученые также оценили устойчивость полученных веществ. Наблюдения показали, что в виде раствора новые комплексы остаются стабильными как минимум сутки, некоторые — до двух недель. При этом часть веществ сохраняла устойчивость при сильном нагревании (около 170 °C) — это свойство будет ценно в случае практического применения новых комплексов в будущем.

В перспективе полученные вещества могут помочь в разработке новых антимикробных препаратов с альтернативными механизмами действия.

«Безусловно, мы планируем продолжать развивать поиск противомикробных соединений, поскольку одна из главных задач нашей лаборатории — поиск новых мультимодальных, многофункциональных молекул, обладающих противомикробными свойствами. Было бы хорошо, если бы они оказывали, например, еще и ранозаживляющее действие. И текущие эксперименты показывают, что наши соединения действительно могут проявлять это свойство. Поэтому в планах — не только оценка противомикробного потенциала новых веществ, но и поиск перспектив регенерации тканей с применением наших комплексов», — поделилась И.А. Луценко.

Новость подготовлена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ

Авторы изображения на превью: Ксения Кошенскова, Ирина Луценко / ИОНХ им. Н.С. Курнакова РАН. 

Фото на странице: из личного архива авторов исследования. 

Фото на стоп-кадре видео: Ирина Луценко.