Ученые ИТМО создали алгоритм, позволяющий подбирать молекулы-кандидаты на роль антибиотиков, к которым у бактерий не будет быстро формироваться устойчивость. Разработку уже опробовали в действии и обнаружили с ее помощью 56 новых соединений ― в перспективе они могут стать основной для новых, более эффективных препаратов. Например, лекарств, направленных против ряда патогенных штаммов кишечной палочки. Эта бактерия может вызывать тяжелые инфекции ЖКТ. В перспективе разработку можно адаптировать для поиска препаратов, которые смогут бороться с другими патогенами. Например, сальмонеллой, клебсиеллой, менингококком. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Journal of Chemical Information and Modeling.
Смертность от бактериальных инфекций в мире до сих пор остается высокой — по статистике Global Research on Antimicrobial Resistance, по этой причине умирает каждый восьмой житель планеты. Бороться с такими заболеваниями помогают антибиотики — препараты, которые блокируют или видоизменяют действие белков вредных микроорганизмов и подавляют их рост и размножение. Их появление произвело настоящую революцию в медицине, превратив многие смертельные бактериальные инфекции (например, пневмонию, туберкулез, сифилис) в излечимые заболевания. Но со временем такие препараты могут терять свою эффективность: бактерии постепенно эволюционируют и меняют свои белки таким образом, что антибиотики больше не могут на них воздействовать. Так формируется антибиотикорезистентность — то есть буквально устойчивость к антибиотикам. Чтобы «продлить жизнь» лекарств, ученые стараются создавать антибиотики, способные связываться сразу с несколькими белками бактерий: так, даже если один белок видоизменится, антибиотик сможет связываться со вторым белком и уничтожать бактерии.
Для создания эффективных антибиотиков ученые ищут новые химические соединения. Чаще всего это делают с помощью высокопроизводительного скрининга: исследователи проверяют различные молекулы в базах данных на соответствие определенным критериям: отсутствию токсичности, связыванию с целевыми белками, возможностью лабораторного синтеза и другим. Как правило, такой скрининг может занимать до нескольких недель и не позволяет создавать принципиально новые соединения. Помочь справиться с этой задачей быстрее, а также генерировать перспективные молекулы для создания новых лекарств может машинное обучение. Но и его методы пока не совершенны: многие существующие алгоритмы генерируют активные молекулы только для одного белка — а этого часто недостаточно, чтобы создать эффективный антибиотик, к которому бактерии не будут быстро вырабатывать устойчивость.
Ученые ИТМО разработали собственный алгоритм для поиска и создания новых соединений, обладающих активностью против двух белков одновременно. С его помощью химики уже сгенерировали 56 новых соединений на основе бензимидазола — соединения из этого класса обладают высокой антибактериальной активностью, при этом, как отмечают авторы исследования, препаратов на их основе пока мало на рынке. Потенциально предложенные молекулы могут стать основой для эффективных антибиотиков против устойчивых штаммов Escherichia coli (кишечная палочка). Это наиболее распространенный вид бактерий, который быстро мутирует и обретает устойчивость к лекарствам. Патогенные штаммы кишечной палочки могут быть опасны для человека ― вызывать инфекции желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся спазмами желудка, рвотой и диареей, инфекции мочевыводящих путей и желчного пузыря, раневые инфекции, пневмонию и менингит.
Исследователи из ИТМО адаптировали алгоритм по генерации лекарственных соединений, разработанный учеными из Института AIRI, специально под антибиотики и «научили» его получать молекулы под два целевых белка — ДНК-гираза А и В. Эти белки отвечают за размножение и выживание устойчивых грамотрицательных бактерий — их сложнее победить при помощи антибиотиков, а также они могут вызывать опасные для человека болезни. В отличие от аналогов, алгоритм позволяет генерировать молекулы сразу под большое количество свойств и гарантирует синтезируемость молекул.
Генеративная модель подбирает молекулы, оценивая их свойства: синтезируемость, отсутствие токсичности и побочных эффектов, связывание с целевыми белками, схожесть с другими лекарственными средствами, биологическую активность. Встроенную в алгоритм модель по предсказанию активности молекул проверили на тестовых образцах известных химических соединений — ее точность составила 81%.
Ученые изучили сгенерированные соединения с помощью вычислительных методов — в частности, совместно с исследователями из Института AIRI молекулы проверили с помощью метода пертурбации свободной энергии (Free Energy Perturbation), который с помощью компьютерного моделирования позволяет превратить одну молекулу в другую и очень точно рассчитать разницу в энергии между ними. Проверка выявила два соединения, которые обладают более высокой активностью, чем зарегистрированный на рынке антибиотик новобиоцин.
Следующий этап — проверка соединений в лаборатории.
«Исследования в лаборатории помогут экспериментально проверить, какова реальная активность полученных соединений. Обычно из стольких молекул-кандидатов, обнаруженных вычислительными методами, на практике подходящими оказываются один или два. Если результаты покажут высокую эффективность наших соединений, то можно будет подумать о патенте. Как раз такую лабораторию мы сейчас ищем», — рассказала одна из авторов исследования, инженер Передовой инженерной школы ИТМО, аспирантка Анастасия Орлова.
В перспективе алгоритм можно адаптировать для поиска препаратов против других бактерий, а также противовирусных и противогрибковых средств. Для этого понадобится собрать базу данных известных лекарственных молекул, разработать модель для предсказания активности молекул, встроить ее в этот алгоритм, а затем обучить его с учетом новой модели и целевых белков, против которых будут искать лекарство. Сейчас модель для предсказания активности молекул находится в открытом доступе — ей могут воспользоваться химики для предсказания активности антибиотиков на основе бензимидазола.
Информация предоставлена пресс-службой Университета ИТМО
Источник фото: ru.123rf.com
