Материалы портала «Научная Россия»

Победить рак. "В мире науки" №4 2017

Победить рак. "В мире науки" №4 2017
То, что еще недавно казалось фантастикой, сегодня стало реальностью: человеку с терминальными стадиями рака легкого можно продлить жизнь.

Молодые ученые из Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН Алексей Александрович Дмитриев и Анна Викторовна Кудрявцева стали лауреатами премии президента РФ за «расшифровку новых механизмов, лежащих в основе возникновения и развития специфического метаболизма злокачественных эпителиальных опухолей». Проще говоря, они сделали важные шаги в понимании природы главного убийцы XXI в. — рака. О том, что это за работа и каково ее прикладное значение, — наш разговор.

Название изображения

Алексей Александрович Дмитриев, старший научный сотрудник Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта:

— Канцерогенез— это сложный многостадийный процесс, в котором задействованы десятки и сотни генов. Мы занимаемся тем, что изучаем, чем на молекулярном уровне злокачественная опухолевая клетка отличается от нормальной эпителиальной. Наш подход характеризуется комплексностью. В каждой клетке есть ДНК, с которой

синтезируется РНК, ас РНК— белок. На каждом из этих этапов существует значительное количество регуляторных механизмов. В наших исследованиях мы стараемся учесть многие из них.

На сегодня мировым сообществом получено колоссальное количество данных о нуклеотидных последовательностях, а также их модификациях. например метилировании ДНК, чем в основном занимаюсь я. Данные о последовательностях нуклеиновых кислот, которые представлены в опухолевых клетках, в большинстве случаев выкладывают в открытый доступ. Крупнейшая в этой области — база международного проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA), в которой депонированы данные для тысяч образцов более чем двух десятков видов рака.

Одно из наших достижений — разработка программного обеспечения, которое позволяет на основе анализа данных, представленных в общедоступных базах, делать предположения о механизмах образования и развития злокачественных новообразований, а также связывать молекулярно-генетические и клинические характеристики, предлагать новые маркеры.

Как вы это делаете? На мышах, или у вас имеются какие-то образцы человеческих тканей?

— Сначала мы анализируем базы данных. Далее идет работа с первичными опухолями российских пациентов — это в основном послеоперационный материал.

Любые опухоли или какие-то конкретные?

— Мы работаем с эпителиальными опухолями. Они самые распространенные и характеризуются высокой смертностью. Например, рак легкого, почки, толстой кишки, яичника, молочной железы. Образцы мы получаем из клиник— в первую очередь это Московский онкологический институт им. П.А. Герцена. Мы анализируем закономерности, обнаруженные при работе с базами данных, и делаем выводы, наблюдаются ли они в популяции российских пациентов либо есть какая-то специфика. То есть существуют ли популяционные особенности или же обнаруженная закономерность универсальна.

И к какому выводу приходите?

— К тому, что необходимы проверка на популяционные особенности и разработка специфичных систем молекулярных маркеров. Молекулярно-генетический анализ опухоли нужен для выбора эффективной схемы лечения. Такой анализ позволяет определить агрессивность опухоли и предсказать ее чувствительность к тем или иным препаратам. Насколько вероятен послеоперационный рецидив? Как будет протекать болезнь? Потребуется ли химиотерапия или достаточно динамического наблюдения?

Такие работы уже ведутся во всем мире. Что принципиально нового сделали вы?

— До сих пор механизмы образования и развития злокачественных опухолей известны только в общих чертах. Конкретные участники этого процесса изучены далеко не все. Мы добавили более 30 новых онкоассоциированных генов, которые вовлечены в этот процесс.

То есть вы внесли важный вклад в понимание природы развития рака?

— Фактически да. Кроме того, некоторые закономерности. которые, как мы видим, связаны с клиническими характеристиками, мы предлагаем использовать как молекулярные маркеры. Это наша фундаментальная часть. Проверкой на широкой выборке и внедрением должны заниматься другие люди.

А кто-то будет этим заниматься? Не закончится ли все фундаментальной наукой без прикладного применения?

— Думаю, нет. Вот, например, один из генов, исследованный нами под руководством В.Н. Сенченко. предлагается для использования в клинической практике во всем мире, потому что выяснилось, что экспрессия этого гена, его метилирование ассоциировано с прогнозом рака молочной железы. Доведением до практики занимаются в основном фармкомпании. и я надеюсь, что такая же судьба ждет и остальные результаты наших исследований.

Название изображения

Анна Викторовна Кудрявцева, руководитель лаборатории постгеномных исследований Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта:

— Наша работа— это масштабное фундаментальное исследование, которое раскрывает многие аспекты канцерогенеза, то есть процесса перерождения нормальной клетки в злокачественную. Важно, что мы рассматриваем этот процесс как комплексное явление, то есть на самых разных этапах и уровнях его формирования. Это позволяет сделать совершенно новые, интересные выводы, которые в дальнейшем могут быть основой для прикладных направлений, для внедрения в практику.

Какие выводы уже сделаны?

— Например, вывод о том, что некоторые маркеры мы можем использовать для предсказания агрессивности течения заболевания, в частности рака предстательной железы. Кроме того, мы на самом высоком уровне используем уже известные методы, которые применяются за границей, внедряем их в российских условиях, чтобы каждый пациент мог получить все новейшие достижения мировой медицины в обычных клиниках.

Вообще, мы производим некий задел, на основе которого в будущем можно будет разработать что- то действительно новое. В настоящее время персонифицированная медицина применяется уже очень широко, и она действительно позволяет.

используя ряд маркеров, давать оценку того, на- сколько будет эффективен тот или иной препарат. Но не менее важна и фундаментальная исследовательская работа, направленная в будущее.

Вы говорите, что ищете свой путь для развития отечественной онкологии. Что это за путь?

— Нас интересуют редкие опухоли. Дело в том, что рак толстой кишки, рак легкого или молочной железы, конечно, очень часто встречаются и, с одной стороны, следовало бы обратить внимание на них, поскольку очень много людей ими страдают. С другой же стороны, существует также большое количество редких опухолей, и у людей, которые ими поражены, нет почти никакой возможности получить своевременную диагностику и адекватное лечение. Практически никакой информации о том, как будет развиваться эта болезнь, нет.

О каких заболеваниях речь?

— Например, сейчас мы занимаемся параганглиомами головы и шеи. В частности, это опухоль каротидного тельца, она же каротидная хемодектома или каротидная параганглиома. Это такая опухоль, которая развивается в зоне раздвоения сонной артерии на наружную и внутреннюю. Она очень опасна своей локализацией. Ее сложно хирургически удалить. Опухоль сдавливает артерию, нарушается мозговое кровообращение, и это приводит к инсульту. Почти нет организаций, которые берутся за ее удаление, потому что нужны междисциплинарные бригады врачей и опытные сосудистые хирурги, так как операция сложная, сопряжена с высокими рисками осложнений и сопровождается массивной кровопотерей.

И что же хотите сделать вы?

— Мы хотим получить данные о молекулярно-генетических особенностях этой опухоли. Потому что если мы знаем, что эта опухоль имеет склонность к агрессивному течению, то нужно рекомендовать удаление за прилежащим участком артерии и ее пластику. Но в некоторых случаях можно рекомендовать локальное удаление, потому что, скорее всего, рецидива не будет. Было бы здорово найти какие-то маркерные признаки, которые могли бы свидетельствовать о том, какие лекарства, разработанные для других локализаций, могут применяться в этом случае.

Что за исследование энергообмена в опухоли?

— Этой темой мы занялись примерно десять лет назад. С одной стороны, нарушение энергетического обмена в опухоли— так называемый эффект Варбурга— показано еще в 1925 г., то есть давным-давно. Тем не менее по сию пору для многих опухолей не определено точного механизма, как все это происходит. В каждом виде рака, оказывается, процесс идет по-своему. Более того, двух одинаковых опухолей не бывает, и даже в пределах одного вида рака каждая опухоль имеет свои особенности. В целом клетки начинают очень быстро делиться, сосуды в них не успевают прорастать, то есть клетки находятся в условиях недостатка кислорода, так называемой гипоксии. И в этих условиях развивается ряд каскадных процессов, что в итоге приводит к нарушению функций митохондрий и активации гликолиза, это путь получения энергии для клетки, но не самый эффективный.

А если туда подавать кислород?

— Эффект Варбурга в том и заключался. Немецкий биохимик Отто Варбург доказал, что если клетка уже перешла на такой измененный путь энергетического обмена, то даже после появления кислорода в достаточном количестве она уже не может перестроиться. Произошли фатальные изменения. Многие исследователи начали подбирать специальные лекарственные средства, которые могли бы воздействовать на разные этапы энергетического обмена, специфически усиленного в опухолевых клетках, чтобы подавлять его. и таким образом надеяться на то. что раковые клетки начнут гибнуть.

В последний год активно развивается направление, которое показывает, что этот энергетический обмен очень тесно связан с уровнем метилирования генома. К определенным нуклеотидам прикрепляется метильная группа, что не дает гену нормально функционировать с обычной эффективностью. Итак, работа генов контролируется различными механизмами, и важно понять, как они реализуют ту информацию, которая в них закодирована.

Один из таких механизмов регуляции — метилирование так называемой прототерной области генов. Например, при раке толстой кишки есть группа опухолей, около 15%, которые характеризуются очень плотным уровнем метилирования по всему геному. И это имеет клиническое значение: в зависимости от уровня метилирования образцов можно сделать вывод о том, насколько эта опухоль агрессивна. Кроме того, это может дать нам подсказку, какими препаратами можно лечить данного пациента.

А энергетический обмен?

— Оказалось, что уровень метилирования по геному связан с энергетическим обменом. Правда, до конца этот процесс еще не изучен, но это только дает нам новую широкую область, в которой можно проводить исследования, сопоставляя эти два процесса, которые раньше считали независимыми.

Вы не приблизились к пониманию того, что вообще становится причиной перерождения клетки из нормальной в раковую?

— Для многих опухолей это уже известно. Для каждой локализации есть какие-то доказанные этиологические факторы. Ну, например, рак плевры — это контакт с асбестом, для меланомы — это часто ультрафиолетовый свет, или генетическая природа, как в некоторых случаях рака молочной железы, яичников и желудка. Часто бывает, что воздействует совокупность признаков, которые могут повлиять на развитие болезни. Но в некоторых случаях, конечно, люди совершенно не понимают, отчего это. Говорят про экологию, но здесь совсем темный лес.

Хотя есть и закономерности. Когда это наследственное заболевание, то есть оно закодировано во всех клетках организма, то рак возникает довольно рано, в молодом возрасте. Если же он развивается в пожилом возрасте, то объяснить это довольно просто хотя бы тем, что ухудшается работа системы починки ДНК. Каждый раз, когда у нас делится клетка и генетический материал удваивается, происходит очень большое количество ошибок. Система репарации, восстановления клетки обычно это удаляет. Но с возрастом все начинает работать хуже, в том числе эта система. И если она не очень эффективно справляется со своей задачей, накапливаются генетические мутации, свойственные именно клеткам, которые не перейдут в дальнейшее поколение. Иногда стоит произойти буквально нескольким событиям в клетке, чтобы она стала злокачественной. Она начинает бесконтрольно делиться, не реагируя на сигналы организма и чувствуя себя как независимый организм. По сути, она начинает жить в теле как паразит, используя его в качестве ресурса для роста и размножения.

Как вы думаете, удастся когда-нибудь полностью победить рак?

— На нашем веку, думаю, нет. Но вообще идет очень мощное развитие медицины, и в частности онкологии. То, что еще недавно казалось фантастикой, сказкой, сейчас воплощается в реальность. Человеку с терминальными стадиями, например, рака легкого можно очень существенно продлить жизнь. Улучшение наступает буквально на второй-третий день. Люди действительно чувствуют себя намного лучше и возвращаются к нормальному образу жизни. Раньше о таком нельзя было даже помыслить. Однако подобного эффекта удается добиться только для пациентов, имеющих мутации в конкретном гене, — это называется тар- гетной терапией.

Хотя и опухолевые клетки хитрые. Они находят пути, как обойти все эти препятствия. Они лабильные, у них больше степеней свободы, и к любому таргетному препарату, который мы применяем, где-то в течение года возникает резистентность. Наша задача — подобрать такую серию препаратов, чтобы можно было их применять один за другим и таким образом максимально увеличивать продолжительность жизни пациента.

Сейчас некоторые онкологические заболевания переходят в хроническую стадию. С ним можно жить годами и хорошо себя чувствовать. Это, конечно, очень большое достижение, и во многом оно реализуется именно благодаря таким фундаментальным научным исследованиям, как наше. Поэтому мне сложно сказать, сможем ли мы полностью победить рак, но точно знаю: надо пытаться.

Алексей Дмитриев, старший научный сотрудник Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта

Анна Кудрявцева, руководитель лаборатории постгеномных исследований Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта

 

алексей дмитриев анна кудрявцева канцерогенез молекулярная биология молодые ученые премия президента в области науки и инноваций для молодых учёных рак

Назад

Социальные сети

Комментарии

Авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий