Молодые ученые из Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН Алексей Александрович Дмитриев и Анна Викторовна Кудрявцева стали лауреатами премии президента РФ за «расшифровку новых механизмов, лежащих в основе возникновения и развития специфического метаболизма злокачественных эпителиальных опухолей». Проще говоря, они сделали важные шаги в понимании природы главного убийцы XXI в. — рака. О том, что это за работа и каково ее прикладное значение, — наш разговор.
Алексей Александрович Дмитриев, старший научный сотрудник Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта:
— Канцерогенез— это сложный многостадийный процесс, в котором задействованы десятки и сотни генов. Мы занимаемся тем, что изучаем, чем на молекулярном уровне злокачественная опухолевая клетка отличается от нормальной эпителиальной. Наш подход характеризуется комплексностью. В каждой клетке есть ДНК, с которой
синтезируется РНК, ас РНК— белок. На каждом из этих этапов существует значительное количество регуляторных механизмов. В наших исследованиях мы стараемся учесть многие из них.
На сегодня мировым сообществом получено колоссальное количество данных о нуклеотидных последовательностях, а также их модификациях. например метилировании ДНК, чем в основном занимаюсь я. Данные о последовательностях нуклеиновых кислот, которые представлены в опухолевых клетках, в большинстве случаев выкладывают в открытый доступ. Крупнейшая в этой области — база международного проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA), в которой депонированы данные для тысяч образцов более чем двух десятков видов рака.
Одно из наших достижений — разработка программного обеспечения, которое позволяет на основе анализа данных, представленных в общедоступных базах, делать предположения о механизмах образования и развития злокачественных новообразований, а также связывать молекулярно-генетические и клинические характеристики, предлагать новые маркеры.
— Как вы это делаете? На мышах, или у вас имеются какие-то образцы человеческих тканей?
— Сначала мы анализируем базы данных. Далее идет работа с первичными опухолями российских пациентов — это в основном послеоперационный материал.
— Любые опухоли или какие-то конкретные?
— Мы работаем с эпителиальными опухолями. Они самые распространенные и характеризуются высокой смертностью. Например, рак легкого, почки, толстой кишки, яичника, молочной железы. Образцы мы получаем из клиник— в первую очередь это Московский онкологический институт им. П.А. Герцена. Мы анализируем закономерности, обнаруженные при работе с базами данных, и делаем выводы, наблюдаются ли они в популяции российских пациентов либо есть какая-то специфика. То есть существуют ли популяционные особенности или же обнаруженная закономерность универсальна.
— И к какому выводу приходите?
— К тому, что необходимы проверка на популяционные особенности и разработка специфичных систем молекулярных маркеров. Молекулярно-генетический анализ опухоли нужен для выбора эффективной схемы лечения. Такой анализ позволяет определить агрессивность опухоли и предсказать ее чувствительность к тем или иным препаратам. Насколько вероятен послеоперационный рецидив? Как будет протекать болезнь? Потребуется ли химиотерапия или достаточно динамического наблюдения?
— Такие работы уже ведутся во всем мире. Что принципиально нового сделали вы?
— До сих пор механизмы образования и развития злокачественных опухолей известны только в общих чертах. Конкретные участники этого процесса изучены далеко не все. Мы добавили более 30 новых онкоассоциированных генов, которые вовлечены в этот процесс.
— То есть вы внесли важный вклад в понимание природы развития рака?
— Фактически да. Кроме того, некоторые закономерности. которые, как мы видим, связаны с клиническими характеристиками, мы предлагаем использовать как молекулярные маркеры. Это наша фундаментальная часть. Проверкой на широкой выборке и внедрением должны заниматься другие люди.
— А кто-то будет этим заниматься? Не закончится ли все фундаментальной наукой без прикладного применения?
— Думаю, нет. Вот, например, один из генов, исследованный нами под руководством В.Н. Сенченко. предлагается для использования в клинической практике во всем мире, потому что выяснилось, что экспрессия этого гена, его метилирование ассоциировано с прогнозом рака молочной железы. Доведением до практики занимаются в основном фармкомпании. и я надеюсь, что такая же судьба ждет и остальные результаты наших исследований.
Анна Викторовна Кудрявцева, руководитель лаборатории постгеномных исследований Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта:
— Наша работа— это масштабное фундаментальное исследование, которое раскрывает многие аспекты канцерогенеза, то есть процесса перерождения нормальной клетки в злокачественную. Важно, что мы рассматриваем этот процесс как комплексное явление, то есть на самых разных этапах и уровнях его формирования. Это позволяет сделать совершенно новые, интересные выводы, которые в дальнейшем могут быть основой для прикладных направлений, для внедрения в практику.
— Какие выводы уже сделаны?
— Например, вывод о том, что некоторые маркеры мы можем использовать для предсказания агрессивности течения заболевания, в частности рака предстательной железы. Кроме того, мы на самом высоком уровне используем уже известные методы, которые применяются за границей, внедряем их в российских условиях, чтобы каждый пациент мог получить все новейшие достижения мировой медицины в обычных клиниках.
Вообще, мы производим некий задел, на основе которого в будущем можно будет разработать что- то действительно новое. В настоящее время персонифицированная медицина применяется уже очень широко, и она действительно позволяет.
используя ряд маркеров, давать оценку того, на- сколько будет эффективен тот или иной препарат. Но не менее важна и фундаментальная исследовательская работа, направленная в будущее.
— Вы говорите, что ищете свой путь для развития отечественной онкологии. Что это за путь?
— Нас интересуют редкие опухоли. Дело в том, что рак толстой кишки, рак легкого или молочной железы, конечно, очень часто встречаются и, с одной стороны, следовало бы обратить внимание на них, поскольку очень много людей ими страдают. С другой же стороны, существует также большое количество редких опухолей, и у людей, которые ими поражены, нет почти никакой возможности получить своевременную диагностику и адекватное лечение. Практически никакой информации о том, как будет развиваться эта болезнь, нет.
— О каких заболеваниях речь?
— Например, сейчас мы занимаемся параганглиомами головы и шеи. В частности, это опухоль каротидного тельца, она же каротидная хемодектома или каротидная параганглиома. Это такая опухоль, которая развивается в зоне раздвоения сонной артерии на наружную и внутреннюю. Она очень опасна своей локализацией. Ее сложно хирургически удалить. Опухоль сдавливает артерию, нарушается мозговое кровообращение, и это приводит к инсульту. Почти нет организаций, которые берутся за ее удаление, потому что нужны междисциплинарные бригады врачей и опытные сосудистые хирурги, так как операция сложная, сопряжена с высокими рисками осложнений и сопровождается массивной кровопотерей.
— И что же хотите сделать вы?
— Мы хотим получить данные о молекулярно-генетических особенностях этой опухоли. Потому что если мы знаем, что эта опухоль имеет склонность к агрессивному течению, то нужно рекомендовать удаление за прилежащим участком артерии и ее пластику. Но в некоторых случаях можно рекомендовать локальное удаление, потому что, скорее всего, рецидива не будет. Было бы здорово найти какие-то маркерные признаки, которые могли бы свидетельствовать о том, какие лекарства, разработанные для других локализаций, могут применяться в этом случае.
— Что за исследование энергообмена в опухоли?
— Этой темой мы занялись примерно десять лет назад. С одной стороны, нарушение энергетического обмена в опухоли— так называемый эффект Варбурга— показано еще в 1925 г., то есть давным-давно. Тем не менее по сию пору для многих опухолей не определено точного механизма, как все это происходит. В каждом виде рака, оказывается, процесс идет по-своему. Более того, двух одинаковых опухолей не бывает, и даже в пределах одного вида рака каждая опухоль имеет свои особенности. В целом клетки начинают очень быстро делиться, сосуды в них не успевают прорастать, то есть клетки находятся в условиях недостатка кислорода, так называемой гипоксии. И в этих условиях развивается ряд каскадных процессов, что в итоге приводит к нарушению функций митохондрий и активации гликолиза, это путь получения энергии для клетки, но не самый эффективный.
— А если туда подавать кислород?
— Эффект Варбурга в том и заключался. Немецкий биохимик Отто Варбург доказал, что если клетка уже перешла на такой измененный путь энергетического обмена, то даже после появления кислорода в достаточном количестве она уже не может перестроиться. Произошли фатальные изменения. Многие исследователи начали подбирать специальные лекарственные средства, которые могли бы воздействовать на разные этапы энергетического обмена, специфически усиленного в опухолевых клетках, чтобы подавлять его. и таким образом надеяться на то. что раковые клетки начнут гибнуть.
В последний год активно развивается направление, которое показывает, что этот энергетический обмен очень тесно связан с уровнем метилирования генома. К определенным нуклеотидам прикрепляется метильная группа, что не дает гену нормально функционировать с обычной эффективностью. Итак, работа генов контролируется различными механизмами, и важно понять, как они реализуют ту информацию, которая в них закодирована.
Один из таких механизмов регуляции — метилирование так называемой прототерной области генов. Например, при раке толстой кишки есть группа опухолей, около 15%, которые характеризуются очень плотным уровнем метилирования по всему геному. И это имеет клиническое значение: в зависимости от уровня метилирования образцов можно сделать вывод о том, насколько эта опухоль агрессивна. Кроме того, это может дать нам подсказку, какими препаратами можно лечить данного пациента.
— А энергетический обмен?
— Оказалось, что уровень метилирования по геному связан с энергетическим обменом. Правда, до конца этот процесс еще не изучен, но это только дает нам новую широкую область, в которой можно проводить исследования, сопоставляя эти два процесса, которые раньше считали независимыми.
— Вы не приблизились к пониманию того, что вообще становится причиной перерождения клетки из нормальной в раковую?
— Для многих опухолей это уже известно. Для каждой локализации есть какие-то доказанные этиологические факторы. Ну, например, рак плевры — это контакт с асбестом, для меланомы — это часто ультрафиолетовый свет, или генетическая природа, как в некоторых случаях рака молочной железы, яичников и желудка. Часто бывает, что воздействует совокупность признаков, которые могут повлиять на развитие болезни. Но в некоторых случаях, конечно, люди совершенно не понимают, отчего это. Говорят про экологию, но здесь совсем темный лес.
Хотя есть и закономерности. Когда это наследственное заболевание, то есть оно закодировано во всех клетках организма, то рак возникает довольно рано, в молодом возрасте. Если же он развивается в пожилом возрасте, то объяснить это довольно просто хотя бы тем, что ухудшается работа системы починки ДНК. Каждый раз, когда у нас делится клетка и генетический материал удваивается, происходит очень большое количество ошибок. Система репарации, восстановления клетки обычно это удаляет. Но с возрастом все начинает работать хуже, в том числе эта система. И если она не очень эффективно справляется со своей задачей, накапливаются генетические мутации, свойственные именно клеткам, которые не перейдут в дальнейшее поколение. Иногда стоит произойти буквально нескольким событиям в клетке, чтобы она стала злокачественной. Она начинает бесконтрольно делиться, не реагируя на сигналы организма и чувствуя себя как независимый организм. По сути, она начинает жить в теле как паразит, используя его в качестве ресурса для роста и размножения.
— Как вы думаете, удастся когда-нибудь полностью победить рак?
— На нашем веку, думаю, нет. Но вообще идет очень мощное развитие медицины, и в частности онкологии. То, что еще недавно казалось фантастикой, сказкой, сейчас воплощается в реальность. Человеку с терминальными стадиями, например, рака легкого можно очень существенно продлить жизнь. Улучшение наступает буквально на второй-третий день. Люди действительно чувствуют себя намного лучше и возвращаются к нормальному образу жизни. Раньше о таком нельзя было даже помыслить. Однако подобного эффекта удается добиться только для пациентов, имеющих мутации в конкретном гене, — это называется тар- гетной терапией.
Хотя и опухолевые клетки хитрые. Они находят пути, как обойти все эти препятствия. Они лабильные, у них больше степеней свободы, и к любому таргетному препарату, который мы применяем, где-то в течение года возникает резистентность. Наша задача — подобрать такую серию препаратов, чтобы можно было их применять один за другим и таким образом максимально увеличивать продолжительность жизни пациента.
Сейчас некоторые онкологические заболевания переходят в хроническую стадию. С ним можно жить годами и хорошо себя чувствовать. Это, конечно, очень большое достижение, и во многом оно реализуется именно благодаря таким фундаментальным научным исследованиям, как наше. Поэтому мне сложно сказать, сможем ли мы полностью победить рак, но точно знаю: надо пытаться.
Алексей Дмитриев, старший научный сотрудник Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта
Анна Кудрявцева, руководитель лаборатории постгеномных исследований Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта
