Синдром наследственной недостаточности костного мозга, или СННМК, — это группа заболеваний, при которых наследственные генетические аномалии нарушают способность костного мозга вырабатывать достаточное количество здоровых клеток крови. Пациенты с такими заболеваниями также подвержены повышенному риску развития миелодиспластических синдромов — МДС — группы онкологических заболеваний крови, при которых костный мозг вырабатывает избыточное количество аномальных клеток крови и недостаточное количество здоровых.
Если у молодых пациентов диагностируют одно из этих заболеваний, то в качестве причины обычно можно предположить генетическую аномалию зародышевой линии. Генетическая основа и механизмы развития этих заболеваний у многих пациентов остаются неизвестными, но благодаря достижениям в области геномного анализа выявляется все больше генов, вызывающих их.
Недавно стало известно, что варианты генов SLF2 и SMC5 в зародышевой линии вызывают синдром Ателиса — нарушение развития нервной системы, часто сопровождающееся аномалиями крови. В ходе наблюдения за пациентами с этим синдромом группа исследователей из Киотского университета обнаружила, что у некоторых из них в молодом возрасте развился миелодиспластический синдром, а также клинические признаки инфантильного миелодиспластического синдрома. Ученые предположили, что аномалии в генах SLF2 и SMC5 являются ранее не выявленной причиной инфантильного миелодиспластического синдрома и указывают на предрасположенность к нему.
Ученые получили линии iPS-клеток от пациента, несущего патогенные варианты SLF2, и использовали их для создания генетически скорректированных изогенных линий с помощью редактирования гена CRISPR-Cas9. Затем они дифференцировали гемопоэтические клетки-предшественники, которые продуцируют зрелые клетки крови, и оценили влияние вариантов SLF2 на функцию гемопоэтических стволовых клеток как in vitro, так и in vivo.
Результаты команды, опубликованные в журнале Leukemia, подтверждают, что мутации зародышевой линии в SLF2 и SMC5 вызывают как СННМК, так и предрасположенность к МДС. Кроме того, эти мутации вызывают активацию белка р53, борющегося с раком, и приводят к преждевременному старению гемопоэтических стволовых клеток.
«Мы были заинтригованы, обнаружив, что гены, изначально связанные с нарушениями развития нервной системы, также играют важнейшую роль в поддержании функции гемопоэтических стволовых клеток и что их нарушение предрасполагает к развитию миелодиспластического синдрома», — говорит первый автор исследования Сё Сибата.
Эти результаты идентифицируют гены, вызывающие СННМК и предрасположенность зародышевой линии к МДС, и дают новое представление о том, как дефекты SLF2 и SMC5 способствуют старению гемопоэтических стволовых клеток. Результаты также дают исследователям подсказки для выявления генетических причин необъяснимых СННМК и МДС у молодых пациентов.
«Особенно приятно видеть, что исправление вариантов SLF2 в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, полученных от пациентов, устраняет клеточные аномалии, что является прямым доказательством того, что эти варианты приводят к нарушению функции костного мозга», — говорит автор исследования Кадзухиса Чонабаяси. «Мы надеемся, что эта работа улучшит понимание ранее необъяснимых случаев и проложит путь к новым терапевтическим стратегиям».
[Фото: KyotoU / Sho Shibata]
