Обнаружен новый механизм восстановления почек

Острое повреждение почек (ОПП), часто возникающее в результате ишемически-реперфузионного повреждения (ИРП) во время таких операций, как трансплантация, нередко приводит к необратимому фиброзу и хронической болезни почек (ХБП). Несмотря на то, что в этом процессе ключевую роль играют иммунные клетки, конкретные молекулярные механизмы, контролирующие переход от патологического воспаления к восстановлению тканей, до сих пор не изучены. Группа профессоров под руководством Чэн Яна и Жуймина Жуна из Фуданьского университета выявила важнейший защитный механизм.

Исследование, опубликованное в журнале Immunity & Inflammation, показало, что молекула иммунных контрольных точек VISTA (V-домен Ig, подавляющий активацию Т-клеток) является основным регулятором иммунного гомеостаза почек. VISTA, преимущественно экспрессируемая макрофагами почек, управляет защитным ответом путем перепрограммирования поляризации макрофагов и сдерживания патогенного Т-клеточного иммунитета, открывая новые возможности для терапии, направленной на блокирование ОПП и ХБП.

С помощью секвенирования одноклеточной РНК и проточной цитометрии исследователи сначала определили экспрессию VISTA в почках. Было обнаружено, что VISTA активно экспрессируется в почечных макрофагах — как в резидентных, так и в инфильтрирующих тканях — в значительно большем количестве, чем в Т-клетках или других иммунных субпопуляциях. Примечательно, что экспрессия VISTA после ишемического повреждения почек имела ярко выраженный двухфазный характер: она быстро повышалась в острой фазе (в течение нескольких часов или суток), что указывает на ее активную роль в начальной реакции, но постепенно снижалась в фиброзной фазе (через 7 дней), что совпадало с неудачной попыткой восстановления. «Такой пространственно-временной профиль экспрессии позволяет рассматривать VISTA как иммунный маркер, задача которого — поддерживать баланс между активацией иммунитета и разрешением воспалительных процессов при повреждении почек», — отметил профессор Янг.

Чтобы определить функциональную роль VISTA, команда создала мышей с глобальным нокаутом Vsir и мышей с делецией Vsir в макрофагах. В обеих моделях дефицит VISTA значительно усугублял почечную недостаточность, некроз канальцев и последующий интерстициальный фиброз после ишемического повреждения, подтверждая его незаменимую защитную функцию.

В ходе исследования было сделано несколько ключевых открытий. Во-первых, был выявлен транскрипционный фактор, повышающий экспрессию VISTA. Гипоксическая среда, возникающая при ишемическом повреждении, стабилизирует фактор, индуцируемый гипоксией, 1α (HIF-1α). С помощью иммунопреципитации хроматина (ChIP–кПЦР) и двойного люциферазного репортерного анализа команда подтвердила, что HIF-1α напрямую связывается с промотором Vsir, стимулируя его транскрипцию в макрофагах. Таким образом устанавливается прямая связь между гипоксией тканей и активацией этой защитной иммунной контрольной точки.

Во-вторых, ученые выяснили, как VISTA оказывает защитное действие. Сигнальный путь VISTA подавляет ядерную транслокацию NF-κB, основного фактора транскрипции провоспалительных генов. В отсутствие VISTA NF-κB активируется аномально, что приводит к переходу макрофагов в провоспалительный фенотип M1 и значительному увеличению секреции IL-12.

В-третьих, исследование выявило критическую взаимосвязь между макрофагами и Т-клетками. Избыток интерлейкина-12, вырабатываемого макрофагами с дефицитом VISTA, способствует дифференцировке наивных Т-клеток в Т-хелперы 1-го типа, продуцирующие интерферон-гамма, и одновременно подавляет размножение регуляторных Т-клеток (Treg). Этот иммунный дисбаланс между макрофагами и Т-клетками, характеризующийся усилением реакции Т-хелперов 1-го типа и нарушением подавления, опосредованного Treg, является основной причиной усугубления повреждения почек и неэффективного восстановления.

Что особенно важно, команда оценила терапевтический потенциал воздействия на этот механизм. Введение мышам рекомбинантного белка VISTA во время реперфузии значительно уменьшило повреждение почек. У животных, получавших лечение, наблюдалось заметное снижение уровня креатинина в сыворотке крови и азота мочевины в крови, уменьшение некроза канальцев и площади фиброза по сравнению с контрольной группой.

Результаты убедительно доказывают, что иммуномодулирующая стратегия, нацеленная на белок VISTA, может эффективно изменить воспалительное микроокружение в почках, переводя его из деструктивного, провоспалительного состояния в среду, способствующую восстановлению. «Одновременно сдерживая воспаление, вызванное макрофагами, и последующий патогенный Т-клеточный ответ, этот подход открывает многообещающие перспективы для лечения пациентов с острым повреждением почек, потенциально предотвращая долгосрочные фиброзные изменения и переход к хронической болезни почек», — заключил профессор Ронг.

[Фото: "kidneys and heart" by winnifredxoxo from Openverse Image source link: https://openverse.org/image/b6117c1b-5e53-40af-b410-b238892456a2?q=kidney&p=1]