Междисциплинарная исследовательская группа из Университета Южной Калифорнии выявила новые соединения, которые могут воздействовать на ключевой фактор воспаления мозга, связанный с болезнью Альцгеймера. Исследование было опубликовано в журнале Nature npj Drug Discovery.
Драйвером является фермент под названием «кальций-зависимая фосфолипаза А2», или cPLA2. Команда исследователей выявила его роль в воспалении мозга, изучая людей с геном APOE4 — самым сильным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера. Хотя у многих людей с геном APOE4 болезнь не развивается, у тех, у кого повышен уровень cPLA2, она обычно возникает.
Проблема в том, что cPLA2 также необходим для нормальной работы мозга, поэтому любая потенциальная лекарственная молекула должна подавлять активность фермента, не уничтожая его. Кроме того, молекула-кандидат должна быть достаточно маленькой, чтобы проникать через гематоэнцефалический барьер и быть эффективной.
«В ходе исследования мы выявили соединения, которые избирательно воздействуют на cPLA2, оказывая минимальное влияние на родственные ферменты PLA2, важные для нормального функционирования клеток, — сказал старший автор исследования Хусейн Яссин, директор Центра персонализированного здоровья мозга. — В клеточных моделях активность cPLA2 снижалась при низких концентрациях, что указывает на эффективность этих соединений в системах, связанных с мозгом».
С помощью крупномасштабного компьютерного скрининга команда оценила миллиарды потенциальных молекул, отдав предпочтение тем, которые, по прогнозам, обладают избирательной способностью, проникают в мозг и активны в биологически значимых условиях.
Как только команда определилась с лучшими кандидатами, фармаколог Стэн Луи возглавил работу по созданию этих соединений для применения на животных и проверке их концентрации в мозге.
Ингибитор cPLA2, который снижает патологическую активацию cPLA2 в клетках головного мозга человека, подвергшихся воздействию факторов, связанных с болезнью Альцгеймера, стал главным кандидатом на роль лекарства.
На моделях мышей ингибитор проникал через гематоэнцефалический барьер и модулировал нейровоспалительные процессы. Исследование показывает, что ингибирование cPLA2 может стать перспективным методом лечения нейродегенеративных заболеваний.
«Наша цель — выяснить, может ли воздействие на воспалительные процессы снизить риск развития болезни Альцгеймера, особенно у носителей APOE4, — сказал Яссин. — На следующем этапе мы сосредоточимся на тщательном изучении того, является ли модуляция этого процесса безопасной, осуществимой и в конечном счёте значимой для лечения заболеваний у людей».
[Фото: Image/USC / Hussein Yassine]
