«Лечение в онкологии — это совместный путь врача и пациента»

Почему рак так трудно победить? Какие методы лекарственного лечения показывают максимальную эффективность? Будет ли создана «золотая таблетка» от рака? Об этом рассказывает Константин Константинович Лактионов, первый заместитель директора НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 3, врач-онколог, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН.

— Когда мы с вами общались в прошлый раз, а это было около 20 лет назад, повод был, можно сказать, сенсационный: вы с коллегами совершили прорыв в онкологии, предложив делать молекулярно-генетическую диагностику опухоли с последующим индивидуальным лечением при раке легкого. Тогда это было в новинку, а сейчас стало рутинной практикой. Уменьшилось ли количество людей, умирающих от рака легкого, в связи с такой диагностикой?

— Действительно, количество выздоровевших пациентов увеличилось, и это связано с введением инновационных методов лекарственной терапии. Надо сказать, что если приоритетом использования лекарственной терапии раньше были пациенты третьей, четвертой стадии, когда опухолевый процесс уже диссеминировал, то сейчас мы двигаемся с этими инновационными препаратами в ранние стадии. Сегодня почти во всех случаях мы рассматриваем возможность выполнения комбинированного лечения пациентов с локализованным раком легкого, что достоверно улучшило результаты лечения.

Если говорить о цифрах, то они во многом были привязаны к стадии опухолевого процесса. В раке легкого есть установка, что пациент, который пережил пять лет без признаков прогрессирования болезни, считается выздоровевшим, далее не требует даже динамического наблюдения и снимается с учета. Если оперировать пятилетними результатами, сегодня мы с 70–75% при первой стадии выходим на 90-процентные рубежи.

— О каких стадиях идет речь?

— Вторая стадия демонстрирует очень близкие результаты к первой стадии. Вообще концепция, идеология подхода к лечению больных с раком легкого изменилась: сегодня мы ставим конкретную задачу — вылечить пациента. Если несколько лет назад мы говорили, что первую стадию и часть второй мы считали посильной задачей, то сейчас приходят больные на второй и третьей стадиях и я смотрю на них как на пациентов с перспективой выздоровления.

— А четвертая стадия?

— Еще в конце прошлого века она считалась неизлечимой: 3–4% пациентов переживали пять лет, если они стартовали в лечении с четвертой стадией. Сейчас этот показатель на уровне 25–30%, то есть каждый третий в четвертой стадии имеет шанс на выздоровление.

— Что нужно делать, чтобы не довести себя до третьей, четвертой стадии? Просто проходить флюорографию каждый год?

— Рак легкого — коварная болезнь. Это опухоль не визуальной локализации, когда только какие-то диагностические исследования позволяют выявить это злокачественное новообразование. Зачастую рак легкого может долго протекать бессимптомно и первые симптомы болезни связаны с появлением отдаленных метастазов: могут быть боли в костях при поражении скелета, могут быть какие-то изменения, связанные с поражением головного мозга. И опухоль, достигнув большого размера в легком, никак себя не проявляет.

— То есть флюорография может ничего не показать?

— Да, к сожалению. Хотя опять возвращаюсь к вопросу биологии опухоли: бывает небольшая сантиметровая опухоль, которая уже, к сожалению, дала много отдаленных метастазов. Бывает опухоль около 15 см, которая протекала практически бессимптомно, была выявлена случайно и никаких отдаленных, региональных метастазов нет. Биология процесса влияет на интенсивность и потенциал метастазирования. К счастью, сегодня порядка 30% опухолей легкого выявляемы на первой-второй стадии.

— А каким образом вы их выявляете, если они распространены по всему организму и не знаешь, где искать?

— 30%, каждый третий — это пациент, у которого весь процесс локализован только в легком, и может быть поражение региональных лимфатических узлов. В отдаленных органах и системах метастазов мы не находим. Это базовые рентгенологические исследования. Другое дело, что сегодня без компьютерной томографии максимально четко поставить рентгенологический диагноз рака легкого нельзя. Конечно, чувствительность рентгенологического исследования, я уж не говорю о флюорографии, ниже, чем компьютерной томографии. Именно поэтому все скрининговые программы, которые сейчас существуют, нацелены на выполнение компьютерной томографии.

— Кто участвует в таких скрининговых программах?

— Скрининг — это отнюдь не пациенты, это здоровые люди с фактором риска развития рака легкого. Им с определенной периодичностью в возрасте старше 50 лет с большим стажем курения предлагается ежегодно проходить компьютерную томографию, да и то не простую, а низкодозовую, которая снизит ту потенциальную лучевую нагрузку, которую они получат в результате этого исследования. Задача скрининга — это исследование людей, не имеющих симптомов болезни. Это не ранняя диагностика, это действительно программа, позволяющая улучшить в первую очередь отдаленные результаты лечения. Скрининговая программа, реализованная в США именно с таким набором функций, как низкодозовая КТ, позволила на 20% снизить смертность от рака легкого в этой изолированной группе.

Если же мы говорим о ранней диагностике, это немного другие подходы. Но в любом случае: как только флюорография, рентгенологическое исследование выявляют какие-то очаги, затемнения, «пятнышки» — это повод провести дальнейшую диагностику. Как правило, будет предложена компьютерная томография. С другой стороны, 30% ранней диагностики — это много или мало?

— По-моему, мало.

— Это всегда элемент сравнения. В развитых западных странах (мы долгое время привыкли на них ориентироваться) показатель точно такой же. Мы сегодня находимся на нормальном уровне диагностики, и именно скрининговые программы будут определять в будущем результативность таких подходов. Когда мы с вами беседовали в прошлый раз, ранняя диагностика составляла где-то 25%. Сейчас, несмотря на огромные усилия, переоборудование клиник, большую доступность компьютерной томографии, удалось увеличить этот показатель на несколько процентов. Болезнь сложная, но под нашим напором постепенно сдается.

— Значит, рак легкого оказался очень непростой болезнью даже по сравнению с другими видами рака?

— Он не только непростой, но и, к сожалению, один из самых часто встречающихся — занимает второе-третье место в структуре заболеваемости. А до недавнего времени оставался первым в структуре смертности. Очень важно было получить в свои руки какие-то аргументы в борьбе с этой болезнью, кроме хирургии. Хирургия давно и очень прочно вошла в лечение рака легкого, но у нас не было эффективной поддержки этой хирургии. А сейчас с появлением таргетной терапии, иммунной терапии наши возможности возросли многократно. Сегодня лекарственные препараты настолько эффективны, что для каких-то категорий больных мы даже можем воздержаться от хирургического вмешательства, провести радикальную лучевую терапию, дополнить ее лекарственным лечением — и результаты будут впечатляющими.

— Вы сказали, что в США в скрининговой программе участвовали курильщики, но, насколько я понимаю, раком легкого болеют не только курильщики. Какова корреляция между курением и заболеванием?

— Первая научная монография, посвященная раку легкого, датирована 1918 г. Ученые тогда долго думали, нужно ли писать научный труд о столь редком заболевании. Прошел век, и мода на курение вывела эту патологию в ведущие реестры заболеваемости злокачественными образованиями. Мне кажется, это очень убедительно и наглядно. Абсолютное большинство случаев развития рака легкого ассоциированы с курением, и чем больше стаж курения, тем выше шанс развития этого неблагоприятного процесса. Кстати, когда мы отказываемся от курения, это обратимый процесс, но тоже очень длительный — как долго мы накапливали этот негатив, так долго от него и надо будет избавляться. Важно понять, что от курения не вредно отказаться в любом возрасте и в любой момент, поскольку курение опасно не только развитием злокачественного новообразования легкого: это и сердечно-сосудистая, и бронхолегочная патология, которая вносит огромный вклад в смертность. Эти процессы регрессируют намного быстрее, и это повод задуматься об отказе от курения.

— С другой стороны, сейчас идет программа отказа от потребления табака, но очевидных результатов снижения заболеваемости раком легкого мы не видим. Почему?

— Потому что мы не достигли критической отметки в 15 лет. Только спустя это время мы сможем оценить, повлияла ли эта программа на достижение целевых показателей. Но видя данные, которые публикуют наши зарубежные коллеги, сомнений мы не испытываем: нам действительно удастся снизить заболеваемость. При этом мы снижаем смертность путем использования высокоэффективных лекарственных препаратов, и мне кажется, что рак легкого должен уйти с ведущих позиций в структуре смертности от онкологических заболеваний.

— Прежде всего благодаря тому, что люди начнут бросать курить?

— Это сочетание факторов. Но курение играет тут далеко не последнюю роль.

— Иначе говоря, вам нужна помощь от людей? Если они не будут прилагать усилий, тогда ваша работа будет не столь эффективна?

— Я долгое время участвовал в написании национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению рака легкого, и буквально три года назад мы ввели новое дополнение: каждому пациенту с раком легкого мы обязательно предлагаем отказаться от курения. То есть даже в этой ситуации отказ от курения улучшит отдаленные результаты лечения.

— Откуда вы это знаете?

— Я в первую очередь основываюсь на данных доказательной медицины, личного опыта здесь маловато — это минимальный уровень доказательности. Но есть крупные исследования на тысячах пациентах, где были сравнены отдаленные показатели пациентов, и пациенты, которые отказались от курения после того, как у них был установлен диагноз, демонстрируют достоверно лучшие результаты.

— Почему болеют раком легкого те, кто никогда не курил?

— Рак легкого — это болезнь, спровоцированная некоторой серией последовательных генетических изменений, поломок. Одна переходит в другую, поддерживает третью. Очень легко представить себе это у курильщика: на фоне воздействия канцерогенов у него постоянно идет процесс накопления разных мутаций. Чем больше мутаций мы видим, тем больше шансов, что они, как пазл, скомпонуются и запустят этот каскад, который приведет к развитию злокачественного новообразования. Именно курильщики выступают аккумулятором, как говорят, «пассажирских» и «драйверных» мутаций. Есть мутации, которые ничего не определяют, — пассажирские; драйверные, — вслед за которыми возникают какие-то события. Но рак курильщика весь наполнен разными вариантами генетических нарушений. Именно поэтому, как правило, проходит 15–20 лет от начала курения, прежде чем эта критическая масса мутаций перерастет из количества в качество и реализуется злокачественный процесс.

— Но не всегда. Не все курильщики болеют раком легкого.

— Не всегда. Это события, которые могут случиться, но предпосылок к тому, чтобы это случилось, конечно, у курильщиков намного больше, поэтому они чаще болеют. Однако действительно есть 15–20% пациентов, которые при сборе информации говорят, что никогда не курили. В таком случае возникает та самая специфическая мутация, и эта поломка приводит к развитию злокачественного новообразования легкого. Она не передается по наследству, это не какой-то предопределенный вариант. Эти опухоли даже называют «невинными»: если курильщик виноват сам, то тут человек не виноват.

— Но отношение у вас одинаковое ко всем: виноваты или нет — лечим одинаково?

— Врачи вообще должны во всех ситуациях относиться к пациентам одинаково, но само название «невинный» говорит о том, что этого человека не в чем упрекнуть, — не он всей своей жизнью подтолкнул себя к развитию этого заболевания. Однако оказалось, что как раз для «невинных» опухолей у нас есть очень эффективный вариант лечения, который, как правило, не подходит курильщикам.

— А почему так?

— Мы пытаемся контролировать определенный вариант генетического нарушения, а у человека некурящего он, как правило, в единичном варианте и нам не надо искать уязвимые места в тысяче разных мутаций. Мы точно знаем, какая это мутация, нам надо найти препарат, который эту одну мутацию будет контролировать. А когда тысяча мутаций, мы не можем выбрать ту единственно правильную, которую необходимо контролировать. Мы этим сейчас и занимаемся. Поэтому таргетная терапия сегодня применима в первую очередь для некурящих пациентов: у них есть универсальная мутация, которую мы понимаем, как надо блокировать.

— А что подойдет курильщикам?

— Для курильщиков лучше подойдет иммунотерапия. Тут очень важна мутационная нагрузка: чем больше чужеродность опухоли, тем более эффективна иммунная система. Иммунотерапия «видит» одну мутацию, как у некурящего человека, и может пройти мимо нее. Но когда она обнаруживает собрание мутаций, свойственных курильщикам, тогда она не пройдет мимо и будет стараться ее уничтожать.

— Насколько я понимаю, даже достаточно современные химиотерапевтические препараты имеют ряд побочных последствий, от которых человек может умереть быстрее, чем собственно от рака. Что вы можете сказать о нейротоксичности и кардиотоксичности современной химиотерапии?

— Всегда надо разбираться в каждой конкретной ситуации. Мне кажется, сегодня у онкологов достаточно высокое образование, у нас существуют весьма серьезные критерии назначения или даже отказа от лечения — мы не берем все 100% пациентов на лечение, понимая, что можем навредить. Если ориентироваться на очень четкие показания, то навредить до такой степени, чтобы человек умер, здесь довольно сложно. Кстати, все токсичности имеют степени от первой до пятой, где пятая — это смерть. Когда мы видим, что есть вероятность столкнуться с токсичностью четвертой-пятой степени, как правило, никто не пойдет на такие запредельные риски.

Да, мы знаем, что может быть третья, четвертая степень, и тогда мы обязательно обсуждаем эти риски с пациентом, с родственниками. Сегодня очень правильная тенденция — спросить пациента, чего он хочет. Может, он хочет сохранить качество жизни, может — излечиться любой ценой, при этом, возможно, пойти ради этого на любые меры, сопряженные с тяжелыми побочными эффектами.

Это должна быть совместная дорога, и пациент должен понимать, на какие риски он идет. Да, поначалу все хотят вылечиться. Но когда пациент понимает, с чем он может столкнуться, не всегда наши предложения находят у него отклик. Или мы не всегда сделаем такое предложение, поскольку понимаем, чем это может обернуться. А вообще «химиотерапия» сегодня — термин устаревший. Сейчас мы говорим «лекарственное лечение», поскольку идеология действия препаратов разнообразна: осталась химиотерапия, появилась таргетная терапия, иммунотерапия.

— А еще появилось понятие «конъюгат»…

— Да, сейчас появились конъюгаты — тоже интересный класс препаратов, и, мне кажется, в ближайшие лет десять все будут озабочены, какое место они должны занять в последовательности их применения. Это сочетание химиотаргетной доставки с идеологией иммунной терапии. Такая комбинация методов сегодня позволяет получить некий синергизм действий, который еще больше повышает шанс на эффективность. Несет ли это за собой увеличение токсичности? В какой-то степени — безусловно. Но чем больше знаний мы накапливаем, тем лучше это контролируем. Я помню, когда лет восемь-десять назад мы начинали иммунотерапию, мы были в шоке от тех удивительных для нас вариантов побочных эффектов. Раньше мы никогда с ними не сталкивались.

— Какие это варианты?

— Это варианты аутоиммунной агрессии, когда иммунитет начинает работать не только против опухолевого процесса, но и против собственных тканей. Оказалось, что развитие этих нежелательных явлений не страшно — страшно их запустить. Если ты их запускаешь до третьей степени, как правило, процессы могут прийти в норму, но к эффективной иммунотерапии ты уже не вернешься, потому что она становится жизнеугрожающей. Но если ты выявил это иммуноопосредованное нежелательное явление в первой-второй степени, оно может быть очень хорошо скомпенсировано и мы спокойно можем продолжить терапию. Надо действительно накопить опыт и обладать достаточными знаниями, чтобы контролировать эти вопросы. Если я скажу, что в нашей клинике мы в 100% случаев лечим без токсичности, это не будет правдой. Обманывать не хочу. Но минимизировать эти риски мы можем. Мы все-таки лечим не таблеткой «от головной боли», тут целый спектр побочных эффектов, который может реализоваться. Но мы о них знаем: знаем, в какие сроки они могут возникнуть, какие анализы могут выявить их еще на скрытом этапе, в начале развития. В случае предпосылок мы способны их профилактировать, чтобы они не развились.

— Расскажите какой-нибудь оптимистический случай из вашей практики.

— Тут очень большой выбор, трудно говорить о чем-то одном. Тем не менее вспоминается первый наш больной, получивший иммунотерапию, тогда это было потрясением. Так вот, тот пациент — наш коллега, хирург, который уже прооперирован, ему удалили легкое...

— Курящий?

— Да, раз речь идет об иммунотерапии, то это курильщик. На тот момент он уже испробовал все возможные линии химиотерапии. Поскольку он курильщик, ни о каких активирующих мутациях для назначения таргетной терапии речи не шло. У нас была возможность расширенного доступа, то есть когда иммунотерапия только появилась, еще до регистрации, но мы уже могли получать первый опыт ее использования. Назначили ему иммунотерапию. А к нам он поступил с жутким болевым синдромом: у него было двустороннее метастатическое поражение надпочечников. Один надпочечник был 9 см, другой — 5 см.

— А должны быть?

— В норме 2-3 см без дополнительного объема. А тут за счет связи с окружающими структурами был выражен болевой синдром. Мы его рассматривали как претендента на симптоматическую операцию, чтобы просто убрать эти очаги, понимая, что это не повлияет на длительность жизни пациента, — просто облегчить симптомы болезни. Тем не менее, поскольку он тоже врач, он знал, что у нас идет эта программа, и мы совместно решили пойти по этому пути. Мы получили полный эффект на иммунотерапии — это был 2014 или 2015 г. Пациент жив до сих пор.

— А курить бросил?

— Да. Были разные периоды, поэтому мы до сих пор не понимаем, как долго теперь надо продолжать эту иммунную терапию. Где-то говорят, что два года: проконтролировали ситуацию — можем остановиться. Поскольку этот пациент начинал лечение еще в то время, когда этих знаний не было, он шел по своему алгоритму, до сих пор принимает этот препарат, приходит раз в месяц. Это небольшая капельница. Он вернулся к работе, работает врачом в одной из подмосковных клиник. Такие удивительные результаты далеко не единичны — сегодня это серия пациентов. Как раз те 25–30% пациентов, которые, начиная лечение в диссеминированной стадии, имеют шанс на выздоровление. Ведь идеология иммунной терапии сегодня — это не усиление иммунитета, не противоопухолевая активность. Это всего лишь создание условий, чтобы собственный иммунитет отработал так, как надо, если он распознал опухолевую клетку. И тем удивительнее эти фантастические эффекты, когда мы не действуем непосредственно на опухоль, а иммунитет так благодарно отвечает.

— Но ведь такой эффект может давать и таргетная терапия? Помню, когда она только появилась, с ней связывали огромные надежды…

— Да, к выраженному эффекту мы привыкли еще с начала эры таргетной терапии, которая появилась в начале этого века. Вот мы говорили про токсичность. А чем уникальна таргетная терапия? Она действует на клетки, несущие определенный вариант генетического нарушения. Если этого нарушения нет, препарат клетку «не видит». Мы получаем высокоселективное оружие в борьбе со злокачественной опухолью. Мало того что мы получаем выраженный эффект, мы получаем низкий спектр токсичности, потому что здоровые ткани не подвергаются атаке. Не всегда более эффективное лекарство более токсично — чем более избирательно оно действует, тем больше шансов и на результат, и на меньшую токсичность.

— Когда вы все это рассказываете, создается ощущение, что нет таких случаев, когда нельзя подобрать эффективное средство лечения. Но почему же в ряде случаев ничего не помогает и человек погибает?

— Когда мы последний раз с вами общались, наши возможности молекулярно-генетической диагностики были не столь широки. Речь шла о последовательном тестировании: сначала на одну мутацию, потом на другую, третью. Сегодня надо проверить порядка десяти мутаций, чтобы сказать, что мы что-то нашли. Эти десять вариантов генетических нарушений потенциально клинически значимы, и мы можем применить здесь таргетную терапию. В первую очередь, это аденокарцинома легкого, которая занимает 50% случаев. При простом тестировании я в каждом втором случае потенциально надеюсь найти один из вариантов молекулярно-генетического нарушения. Простое тестирование называется «секвенирование следующего поколения» — это метод NGS, который входит в нашу практику. За последние полтора года только усилиями моей команды мы протестировали около 1,5 тыс. пациентов с неплоскоклеточным раком легкого. И знаете, есть особенности частоты выявления этих генетических нарушений в зависимости от расовой принадлежности. Например, самая первая мутация, которая была идентифицирована в 2004 г. для таргетной терапии, — ЕGFR-мутация — у европейцев встречается в 10–12% случаев, у азиатов — в 60% случаев. И если у европейцев она в первую очередь связана с отсутствием статуса курения, то у азиатов, как оказалось, никакой связи с курением нет. Сегодня мы можем говорить, что в российской популяции это 15–16%. То есть мы получили собственные данные, научные и обоснованные. Это же другая стратегия подхода к лечению пациента: теперь я думаю, если пациент некурящий, мы найдем с вероятностью до 70% какой-то вариант генетического нарушения, где мы можем эффективно использовать таргетную терапию.

Переходим к иммунотерапии. Это механизм уклонения опухоли от иммунного надзора. И только 30% опухолей именно так уклоняются от иммунного надзора: с помощью взаимодействия рецепторов между Т-лимфоцитом и опухолью. Остальные используют другие механизмы. Но сегодня мы эффективно влияем именно на эти 30%, а 70% неудачи пока лежат в плоскости разработок новых подходов. Но ничего не стоит на месте, эти подходы мы обязательно найдем.

— Вы в этом уверены?

— Уверен. Развивается та же таргетная терапия. Если эти препараты на первых этапах вызывали у нас восхищение, то сейчас мы смотрим на них с высоты своего опыта, потому что новые препараты лучше проникают через гематоэнцефалический барьер, они уже действуют на какие-то новые механизмы резистентности, которые могут развиваться. Они потенциально могут вызывать контроль над болезнью, и мы фактически сегодня говорим, что в этом случае мы переводим смертельно опасную болезнь в хроническую стадию. А в случае с иммунной терапией, пускай не у всех, но у нас есть потенциал выздоровления, и вообще иммунная терапия лежит над органной принадлежностью. Мы раньше говорили: никогда не будет «золотой таблетки», потому что все зависит от того, в каком органе развилась первичная опухоль, — она имеет свои особенности. Но когда мы вышли на уровень иммунотерапии, лежащей над органной принадлежностью, механизмы, которые используются, — это подключение собственного иммунитета, и он может работать в разных системах.

Другое дело, что он где-то работает более эффективно, например при меланоме, раке легкого, но менее эффективен при раке молочной железы. Однако эта селекция пациентов, правильное знание, создание биологического портрета опухоли позволяет нам совершенно по-другому использовать тот ресурс, который у нас сегодня есть. Но сравнить ресурс конца прошлого века и сегодняшний невозможно. Это несопоставимо, наш потенциал действительно значимо вырос. А вот рационально его использовать, точечно назначать, правильно контролировать — это то искусство, которым сегодня должен обладать онколог.

— Так что, будет «золотая» таблетка?

— Работающая абсолютно для всех — нет. Но «золотая» — для конкретной ситуации, независимо от того, в каком первичном органе развился опухолевый процесс, — будет. Она уже есть в иммунотерапии, и ее возможности со временем будут только расти.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ