Волна болезни Альцгеймера

В лаборатории нейробиологии программирования действий в Институте мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН занимаются поиском предикторов когнитивных расстройств, в том числе болезни Альцгеймера. Над этим работает мультидисциплинарная команда под руководством доктора биологических наук, профессора Юрия Дмитриевича Кропотова, куда входят нейрофизиологи, психологи, физики, математики, психиатры.

— Юрий Дмитриевич, сегодня в мире тысячи лабораторий пытаются найти разгадку появления болезни Альцгеймера, ищут эффективные средства лечения, по этой теме ежегодно публикуются сотни и сотни научных статей, но серьезного прорыва не происходит. Где корни этой проблемы, на ваш взгляд?

— Мне кажется, прорыв происходит как раз сейчас, на наших глазах. Попытаюсь объяснить свою точку зрения. Проблема упирается в развитие исследований человеческого мозга в целом. Напомню, что 90-е гг. ХХ в. были официально названы «декадой мозга», — именно тогда были сформулированы новые концепции функционирования мозга, основанные на результатах многолетних предшествующих исследований. Были разработаны также новые методологические подходы для создания технологий фиксации локальных очагов активности мозга.

Начало ХХI в. (2000–2015) может быть определено как «декада открытий», когда мы научились чувствовать, фиксировать более тонкую настройку человеческого мозга. Например, мы стали понимать, что представляют собой нейронные сети при правильном и измененном, патологическом функционировании мозга. Как результат появилась возможность воздействовать на эту «тонкую настройку» с помощью различных немедикаментозных методов лечения — электрической, магнитной стимуляции и других.

Сейчас «декада открытий» сменяется «декадой расшифровки», когда мы начинаем использовать в клинике различные нейромаркеры при большинстве психических заболеваний, чтобы обеспечить не только раннюю диагностику и профилактику, но и персонализированное лечение конкретного пациента. Ранняя диагностика с помощью нейромаркеров потребует в свою очередь развития превентивных, профилактических вмешательств.

— Насколько быстро эти исследования приходят в клинику? Вопрос касается не только болезни Альцгеймера, но и широкого ряда психических и когнитивных расстройств. Часто ли психиатры используют при диагностике новейшие инструментальные методы?

— Далеко не всегда. Например, если кардиолог видит пациента с болью в груди, он обязательно сделает ему ЭКГ, то есть «запишет» электрическую активность сердца. Эта информация нужна, чтобы напрямую измерить степень и регулярность сердцебиения, узнать о наличии повреждения. ЭКГ может дать ответ на вопрос, есть ли у больного инфаркт. Психиатр же в большинстве случаев, наблюдая пациента, скажем, с симптомами шизофрении, не прибегает к электроэнцефалографии (ЭЭГ) как к обязательному методу обследования, несмотря на установленный факт, что ЭЭГ регистрирует электрические импульсы мозга и теоретически могла бы рассказать гораздо больше, нежели просто внешние симптомы. Отсюда вопрос: почему мы повсеместно используем ЭКГ при диагностике заболеваний сердца и не используем аналогичный метод в психиатрии?

По нескольким причинам. Прежде всего, из-за разной сложности объектов. В подавляющем большинстве случаев для постановки диагноза необходимо анализировать ограниченное количество параметров ЭКГ. Это всего лишь пять видов волн, которые легко идентифицировать и расшифровать. Напротив, число параметров, которые фиксирует современная мультиканальная ЭЭГ, неизмеримо больше. А если мы используем метод регистрации вызванных потенциалов (ERPs), то количество анализируемых параметров возрастает в несколько раз.

Во-вторых, параметры волн ЭЭГ и вызванных потенциалов сильно варьируют, они нестабильны. Более того, они очень чувствительны к колебаниям, отклонениям, «шуму». Опираясь на эти параметры, можно сказать, что популяция здоровых людей неоднородна с точки зрения функционирования мозга.

Нужно принять во внимание гетерогенность диагностических категорий психических заболеваний, трудности в дифференцировке, нужно отделить пациентов с определенным диагнозом от здоровой контрольной группы. В-третьих, процедура записи и расшифровки ЭКГ полностью стандартизована. В ЭЭГ же стандартизовано только положение электродов. Другие параметры, особенно связанные с записью вызванных потенциалов, не подчиняются стандартизации. Как следствие — сильно ограничена возможность создания баз данных в клинической практике.

Ну и, наконец, сердце при всей его сложности все же устроено существенно проще, чем мозг, который традиционно называют самым сложным объектом во Вселенной. Кардиолог в клинической практике опирается на существующую теорию работы сердца. Но общепринятой теории функционирования мозга до сих пор нет.

— И все-таки исследователи пытаются справиться с этими сложностями и зафиксировать эту «тонкую настройку», найти объективные биомаркеры, с помощью которых можно измерить различные психические и когнитивные нарушения. Об этом и ваша книга «Функциональные нейромаркеры для психиатрии», которая только что вышла на английском языке в издательстве Elsevier Academic Press. В ней вы анализируете работы зарубежных коллег в данной области и исследования вашей лаборатории. Какие сегодня существуют подходы к раннему выявлению деменции?

— Развитие деменции можно предсказать, причем задолго до проявления клинических симптомов, с помощью той же ЭЭГ. ЭЭГ, как известно, бывает двух видов: спонтанная (измерение электрической активности мозга в покое) и вызванные потенциалы (измерение электрической активности в ответ на определенные стимулы). Спонтанные осцилляции вызываются различными механизмами саморегуляции. В коре и в мозге существует много таких механизмов, и они выражаются в колебаниях. Нарушение механизмов кортикальной регуляции — это нейромаркер: значит, что-то не так. По этому поводу было много исследований у нас и за рубежом. Были обнаружены определенные нейромаркеры, которые возникают лет за десять до появления клинических симптомов. Один из них — появление медленноволновой активности в лобных отделах коры, которую можно зафиксировать при помощи ЭЭГ. Когда мы смотрели пациентов с болезнью Альцгеймера, то видели появление такой медленноволновой активности уже не только в лобных, но и в височных отделах коры.

Далее. Мозг человека воспроизводит альфа-ритм, у 90% людей он существует в диапазоне 8–12 Гц, и его исчезновение — тоже нейромаркер. Правда, для того чтобы принять этот нейромаркер во внимание, нужно быть уверенным, что у данного пациента изначально существовал альфа-ритм, поскольку примерно 10% людей просто не имеют альфа-ритма и это их врожденная особенность, никак не связанная с заболеванием.

Значит, второй нейромаркер относительный, а первый, о котором я упоминал, — абсолютный. Эти изменения в ЭЭГ наблюдаются гораздо раньше морфологических изменений в мозге, на основании которых уже ставится диагноз заболевания. Почему они возникают? Потому что мозг «умный», и он, фиксируя самые первые признаки нарушений, пытается адаптироваться к ним при помощи этой «тонкой настройки».

Мозг вообще быстро адаптируется. Например, мы знаем, что с возрастом замедляется скорость процессов переработки информации. Знаем и можем наблюдать, что нейронов становится меньше, амплитуда вызванных потенциалов уменьшается. Но мы можем также видеть, что мозг компенсирует эти изменения. Уменьшение вызванных потенциалов происходит в основном в задних отделах коры, а активность лобных долей, наоборот, увеличивается. Но когда компенсации недостаточно, возникают серьезные нарушения.

Основной принцип, на котором строятся исследования вызванных потенциалов мозга, следующий: человеку предъявляются различные стимулы (звуки, вспышки света), а ему надо отреагировать на них, нажав на кнопку, — например, когда в ряду коротких звуковых сигналов вдруг зазвучит длинный тон. Такие стимулы вызывают в мозге достаточно бурную реакцию, которая приводит к тому, что возникает волна определенной амплитуды, которая называется П300. Амплитуда и латентный период (время ожидания) определяют, как быстро мозг человека реагирует на новый стимул. Согласно исследованиям, которые проводились в течение последних 20–30 лет, изменения волны П300 происходят гораздо раньше клинических симптомов.

Есть и другие подходы — о них, собственно, моя книга, — которые позволяют повысить точность диагностики. Но основная идея такова: мозг начинает реагировать на развитие дегенеративных процессов раньше появления клинических симптомов, поскольку адаптируется и пытается компенсировать изменения.

— Вы упоминали и другие методы диагностики — функциональный магнитный резонанс, позитронно-эмиссионный томограф. Можно ли что-то увидеть с их помощью?

— Эти методы в настоящее время широко применяются в клинике. Они вошли в обязательные протоколы обследований при различных заболеваниях. Однако для исследований в области психиатрии, где важную роль играет тонкая настройка различных мозговых процессов, отношение сигнала к «шуму» в этих методах недостаточное. Но теоретически, если хорошо настроить метод, найти соответствующие рецепторы, ПЭТ может дать многое. Можно увидеть скопления пептидов, которые тоже представляют собой биомаркеры — предшественники нейродегенеративных заболеваний. А в диагностике различных видов деменций уже сейчас ПЭТ и фМРТ занимают далеко не последнее место.

В нашей лаборатории мы используем ЭЭГ и вызванные потенциалы, о которых я рассказал подробно. Нас интересует поиск ранних нейромаркеров — предвестников не только болезни Альцгеймера, но и ряда других психических и неврологических заболеваний.

— А как можно использовать эти знания практически? Что делать человеку, у которого обнаружены ранние предвестники?

— Развитие заболевания можно замедлить, используя различные методы: физические занятия, аэробику и пр., укрепление социальных контактов, соответствующее питание плюс специальные когнитивные упражнения. Не будем забывать, что мозг способен компенсировать нарушения, поэтому период компенсации можно продлить и дать человеку порядка десяти дополнительных лет. Это довольно много, учитывая развитие науки.

— Но мы ведь знаем примеры больных, у которых была очень насыщенная жизнь, высочайшая интеллектуальная и физическая нагрузка, хорошее питание: Рональд Рейган, Айрис Мердок... Все это не уберегло их.

— На этот вопрос ответа нет. Конечно, есть что-то еще, кроющееся в генах, белковых реакциях. На данный момент медицинская наука не располагает убедительными доказательствами того, что стиль жизни, особенности диеты, общие показатели здоровья и даже лекарства могли бы предотвратить болезнь Альцгеймера. Однако учеными разных стран проводятся широкомасштабные исследования, и определенные закономерности все-таки удается выявить. Например, люди, придерживающиеся так называемой средиземноморской диеты, подвергаются на 28% меньшему риску развития умеренных когнитивных нарушений, причем у 48% больных с умеренными когнитивными нарушениями болезнь Альцгеймера не развивается.

— Известно, что в сотрудничестве с психиатрами, в том числе зарубежными, ваша лаборатория разрабатывает и апробирует новые методы профилактики и лечения подобных расстройств. Каковы результаты?

— Общее название этих методов — методы нейромодуляции. Например, микрополяризация мозга при помощи накожных электродов. Обследовав больного посредством перечисленных методов, мы можем выстроить его «микротопографию» и определить точки, куда ставить электроды. Лечение заключается в активации определенных зон мозга. Электроды накладываются на поверхность головы, и через них в течение часового сеанса пропускаются слабые токи, больной ничего не чувствует. Нужно как минимум десять таких сеансов. Через какое-то время повторить обследование, и если потребуется — назначить дополнительное лечение.

Хочу добавить, что сейчас активно исследуются и развиваются подобные нефармакологические методы лечения. Отчасти это происходит потому, что попытки найти или синтезировать эффективные препараты для лечения определенных психических заболеваний, например шизофрении, пока не привели к успеху. Причинами тому — ограниченная эффективность, сильные побочные явления, недостаточная изученность механизмов действия самих веществ, трудоемкий скрининг.

Достаточно эффективными оказались нефармакологические методы: транскраниальная магнитная стимуляция (TMS), транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS), стимуляция глубоких структур головного мозга (DBS). С их помощью (предположительно) можно модулировать нейронные сети мозга.

Другой новый подход — оптогенетика. Она заключается во введении в мозг нейронов при помощи транспортного вируса, содержащего генетическую информацию для светочувствительных белков. Эти клетки можно контролировать, используя вспышки света, который пропускается по встроенным фиброоптическим волокнам. Хотя метод пока был опробован только на животных, есть надежда, что он появится в клинике в течение ближайших нескольких лет.