Иммунная система играет ключевую роль в обнаружении и уничтожении раковых клеток. Иммунотерапия рака работает путем программирования иммунных клеток на распознавание и уничтожение раковых клеток. Однако многие раковые опухоли могут избегать иммунного надзора с помощью различных механизмов, что приводит к устойчивости к лечению. Это подчеркивает необходимость более глубокого понимания молекулярных процессов, обеспечивающих уклонение раковых клеток от иммунного ответа.
Микроокружение опухоли (TME) — пространство, окружающее опухоль, — играет важнейшую роль во взаимодействии между раковыми и иммунными клетками. Раковые клетки могут изменять форму TME в своих интересах, ослабляя опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs), иммунные клетки, которые атакуют опухоль. Митохондрии, также известные как «электростанция клетки», представляют собой небольшие органеллы, вырабатывающие энергию для различных клеточных процессов. Они играют важную роль в метаболическом перепрограммировании раковых клеток и TILs. Однако точные механизмы, лежащие в основе митохондриальной дисфункции и ее влияния на ТМЕ, изучены недостаточно.
Чтобы устранить этот пробел в знаниях, группа исследователей под руководством профессора Йосуке Тогаши из Университета Окаямы (Япония) открыла новые сведения о дисфункции митохондрий в процессе иммунного уклонения от рака. Команда определила перенос митохондрий как ключевой механизм уклонения от иммунитета. Это исследование было опубликовано в журнале Nature.
Профессор Тогаши объясняет: «Мы обнаружили митохондриальный перенос как один из ключевых механизмов иммунного уклонения. Наше исследование добавляет понимание того, как опухоли противостоят иммунным реакциям, что потенциально может привести к разработке более комплексных и специализированных подходов к лечению различных видов рака».
Митохондрии несут собственную ДНК (мтДНК), которая кодирует белки, имеющие решающее значение для производства и передачи энергии. Однако мтДНК подвержена повреждениям, а мутации в мтДНК могут способствовать росту и метастазированию опухолей. В этом исследовании ученые проанализировали TILs пациентов с раком и обнаружили, что они содержат те же мутации мтДНК, что и раковые клетки. Дальнейший анализ показал, что такие мутации связаны с аномальными структурами митохондрий и их дисфункцией в TILs.
Используя флуоресцентный маркер, исследователи проследили за перемещением митохондрий между раковыми и Т-клетками. Они обнаружили, что митохондрии переносятся через прямые межклеточные соединения, называемые туннельными нанотрубками, а также через внеклеточные везикулы. Попадая внутрь Т-клеток, митохондрии, полученные от рака, постепенно замещали митохондрии исходных Т-клеток, что приводило к состоянию, называемому «гомоплазмией», когда все копии мтДНК в клетке идентичны.
В норме поврежденные митохондрии в TILs удаляются в ходе процесса, называемого митофагией. Однако митохондрии, перенесенные из раковых клеток, как оказалось, не поддаются этой деградации. Исследователи обнаружили, что вместе с митохондриями были перенесены факторы, ингибирующие митофагию, что предотвратило их разрушение. В результате TILs испытывали митохондриальную дисфункцию, что приводило к уменьшению деления клеток, метаболическим изменениям, повышенному окислительному стрессу и ухудшению иммунного ответа. В мышиных моделях эти дисфункциональные TILs также демонстрировали устойчивость к ингибиторам иммунных контрольных точек, одному из видов иммунотерапии.
Идентифицировав митохондриальный перенос как новый механизм уклонения от иммунитета, это исследование открыло новые возможности для улучшения лечения рака. Блокирование митохондриального переноса может усилить ответ на иммунотерапию, особенно у пациентов с резистентными к лечению раковыми опухолями.
В заключение профессор Тогаши сказал: «Существующие методы лечения рака не везде эффективны, и существует острая необходимость в новых терапиях, способных преодолеть механизмы резистентности. Разработка препаратов, подавляющих митохондриальный перенос между раковыми и иммунными клетками, может повысить эффективность иммунотерапии и тем самым обеспечить персонализированные варианты лечения для пациентов с раком, устойчивым к существующим методам терапии».
[Фото: izhongweining from Openverse]
