В работе сотрудников НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ Бориса Черняка, Константина Лямзаева и Армена Мулкиджаняна, вышедшей недавно в International Journal of Molecular Sciences, авторы предложили концепцию, которая позволяет по-новому взглянуть на работу системы врожденного иммунитета. Хорошо известно, что активация врожденного иммунитета в ответ на вирусные (включая COVID-19) и бактериальные инфекции, а также на массивные травмы (в частности при хирургическом вмешательстве), ишемические и токсические поражения часто ведет к тяжелому течению заболеваний и к смерти. Традиционно принято считать, что это результат ошибочной гиперстимуляции защитных реакций, который служит эволюционной расплатой (trade-off) за высокую эффективность иммунной системы. Основываясь на многочисленных наблюдениях, авторы предположили, что такие опасные свойства системы врожденного иммунитета являются следствием закрепленной в эволюции альтруистической суицидальной стратегии, защищающей популяцию от распространения эпидемий и опасных патологий.
Убедительные свидетельства в пользу этой гипотезы следуют из основных механизмов работы врожденного иммунитета. Эта система располагает относительно небольшим числом рецепторов, которые распознают общие черты, присущие большим группам патогенов, а также компонентам хозяйских клеток. Предполагалось, что эти компоненты (они получили название «паттернов, связанных с повреждением», damage-associated molecular patterns, DAMPs) выходят в кровь (где встречаются с иммунными клетками) исключительно из поврежденных клеток. Они могут служить для привлечения иммунных клеток и выработки медиаторов воспаления в очагах повреждения тканей (асептическое воспаление), способствуя заживлению ран и восстановлению тканей. Однако постепенно стали накапливаться данные о том, что многие DAMPs активно выбрасываются из неповрежденных клеток при воспалительной активации. Наиболее ярким примером могут служить ядерные белки HMGB1 и CIRP. В норме они участвуют в регуляции репликации и транскрипции, но, оказавшись вне клетки, служат мощными активаторами иммунного ответа. Активное высвобождение этих белков требует их посттрансляционной модификации, что позволяет выйти в цитоплазму, а далее выброс происходит благодаря экзоцитозу секреторных лизосом.
Оказалось, что эти и другие DAMPs критически важны для развития многих патологий. Так, например, мыши с нокаутом гена CIRP выживают при летальном сепсисе. Введение антител, перехватывающих некоторые DAMPs или блокирующих их рецепторы, предотвращает развитие сепсиса, асептического системного воспаления, ишемических поражений и т.д. Эти наблюдения очень трудно объяснить с точки зрения защитной функции иммунитета, но они хорошо согласуются с гипотезой запрограммированного самоубийства. Надо сказать, что принципиально сходная стратегия хорошо известна для бактерий, где носит название “abortive infection system“. Такие системы обычно состоят всего из двух белков, которые вызывают самоубийство бактерий при заражении вирусом (фагом). Экспериментально показано, что бактерии, имеющие такую систему, выигрывают конкуренцию у лишенных её мутантов при фаговой инфекции.
Представления об альтруистической запрограммированной смерти отдельных организмов во благо родственного сообщества или популяции были сформулированы Владимиром Петровичем Скулачевым более двух десятилетий назад. Эта закрепленная в эволюции стратегия получила название «феноптоз». Помимо острого феноптоза, который хорошо иллюстрируетcя гибелью больных COVID-19 от «цитокинового шторма» и тромбозов, Владимир Скулачев предположил существование «медленного феноптоза», который эквивалентен запрограммированному старению. В полном согласии с этой гипотезой Борис Черняк и др. приводят убедительные примеры причинно-следственной связи между активацией врожденного иммунитета и старением. Так, многолетние эксперименты по селекции долгоживущих мух дрозофил привели к отбору мух с подавленной иммунной системой. Похожий эксперимент, по-видимому, был поставлен в природе в ходе эволюции летучих мышей. У этих животных благодаря точечной мутации одного гена существенно снижен антивирусный иммунитет. Летучие мыши пошли по пути мирного сосуществования с множеством вирусов, что сделало их резервуаром крайне опасных патогенов. Возможно, именно благодаря ослаблению иммунитета летучие мыши живут значительно дольше (10-20 лет, а некоторые виды до 40 лет) большинства животных сходного размера. Предполагается, что снижение иммунитета в этом случае компенсируется очень высокой температурой тела, которая возникает при полете. Не исключено, что подобная стратегия реализуется также у некоторых птиц (альбатросы, крупные попугаи), которые живут значительно дольше (100 лет и более), чем их нелетающие сородичи.
Заведующий лабораторией биоэнергетики клетки НИИФХБ им. А.Н. Белозерского Борис Черняк говорит: «Конечно, печально сознавать, что мы несем в себе программу, которая может нас убить и одновременно служит драйвером старения. Но есть и хорошие новости! Если мы теперь знаем эту программу в лицо, то можем попытаться разработать средства, которые бы ее ослабляли. В конце концов, у нас есть еще и адаптивный иммунитет, антибиотики и антивирусные препараты. Одним из прототипов «лекарства против феноптоза» могут стать митохондриально-направленные антиоксиданты, такие как SkQ1, разработанный в нашем Институте под руководством В.П. Скулачева. Наши эксперименты и опыты наших коллег показали, что это соединение подавляет многие реакции врожденного иммунитета. По-видимому, именно эта активность определяет выраженное терапевтическое действие препарата при самых различных патологиях. В отличие от множества противовоспалительных средств, SkQ1 не имеет выраженных побочных эффектов. Можно предполагать, что именно благодаря подавлению врожденного иммунитета SkQ1 существенно повышает среднюю продолжительность жизни лабораторных животных. Хочется верить, что разработка и применение подобных препаратов могут сделать нашу жизнь длиннее и безопасней».
Работа авторов была поддержана грантом РНФ 2017-2021 гг.
Информация предоставлена пресс-службой МГУ
Источник фото: Елена Либрик, «Научная Россия»
