Ученые Лаборатории био- и хемоинформатики НИУ ВШЭ — Санкт-Петербург совместно с коллегами из Университета Цзинань (Китай) и Санкт-Петербургского государственного технологического института (СПбГТИ (ТУ)) разработали малые молекулы, преодолевающие химическую защиту раковых клеток. В отличие от классических ингибиторов, которые только блокируют активность белка, новые соединения удаляют его целиком. Результаты исследования опубликованы в журнале Advanced Science. Работа ведется при поддержке Российского научного фонда.
При разработке препаратов для лечения онкологических заболеваний особое внимание уделяется новому классу молекул, способных удалять белок из клетки целиком. Отдельный интерес вызывает механизм активации ферроптоза — программируемой клеточной гибели, при которой происходит уничтожение опухоли, устойчивой к традиционной химиотерапии.
Главный защитный механизм раковой клетки — фермент GPX4. На его поверхности почти нет мест, на которые могли бы воздействовать стандартные лекарства (низкомолекулярные ингибиторы).
Чтобы решить эту проблему, старший научный сотрудник Лаборатории био- и хемоинформатики НИУ ВШЭ — Санкт-Петербург Максим Гуреев совместно с учеными из СПбГТИ (ТУ) и Университета Цзинань использовал технологию направленного протеолиза. Метод задействует естественный механизм клеточной очистки от ненужных или поврежденных белков. Специальные ферменты — E3-убиквитинлигазы — присоединяют к белкам метку убиквитина. Она служит сигналом для клеточных структур (протеасом), которые распознают помеченный белок и разрушают его.
В рамках эксперимента ученые смоделировали и разработали несколько молекул, способных разрушать целевые белки. Наиболее примечательными оказались соединения с азидной группой — заместителем, содержащим три атома азота (-N₃). Созданные молекулы работают по принципу двустороннего скотча. Они одновременно связываются с белком-мишенью GPX4 и привлекают к нему особый клеточный фермент (лигазу). В результате запускается естественный механизм утилизации, и клетка сама уничтожает опасный белок.
Уникальность разработки — в использовании азида. Исследованные молекулы продемонстрировали высокую эффективность — теперь белок разрушается на 84 %, что значительно превосходит показатели существующих аналогов.
«Совместные эксперименты показали, что удаление GPX4 запускает ферроптоз: в клетках падает уровень глутатиона, растет содержание маркеров окисления липидов и повышается уровень железа. Наше исследование показывает, что азидная группа в составе направленных деградаторов может привлекать фермент UHRF1 к белку GPX4 и запускать его разрушение. Опухоли нужно поддерживать целостность мембран и как-то защищаться от окислительного стресса — без этой защиты она перестает расти и гибнет. В этом и заключается терапевтический эффект», – рассказал старший научный сотрудник Лаборатории био- и хемоинформатики НИУ ВШЭ — Санкт-Петербург Максим Гуреев.
Наиболее убедительные результаты были получены в рамках биологических экспериментов на мышах с пересаженной опухолью. Исследования проводились на базе Университета Цзинань. За десять дней использования соединений рост новообразований замедлился почти на 42 % без значительной потери массы тела у животных. Анализ тканей подтвердил, что эффект достигается именно через удаление GPX4 и запуск ферроптоза.
«Новая управляемая E3-лигаза является потенциальным биомаркером прогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований и позволяет снизить токсичность, связанную с побочными эффектами», – отметил профессор Университета Цзинань Ли Чженцю.
Новые соединения могут действовать избирательно, поражая преимущественно опухолевые ткани и снижая токсичность для здоровых клеток. Разработанный подход открывает новые возможности для терапии опухолей, устойчивых к стандартной химиотерапии.
«Выбор азида — это прорывное концептуальное решение. Элемент достаточно небольшой и метаболически относительно стабильный и не требует сложных химических мостиков для связываний. Лекарства нового поколения будут иметь лучшую клеточную проницаемость и биодоступность в организме человека. В дальнейшем мы нацелены работать над повышением эффективности активных соединений», – подытожил Максим Гуреев.
Информация предоставлена пресс-службой НИУ ВШЭ
Источник фото: ru.123rf.com
