Международная группа ученых выяснила, что с возрастом в сперматозоидах млекопитающих накапливаются генетические и эпигенетические изменения, которые могут повлиять на здоровье потомков. Например, в некоторых участках целого ряда генов, отвечающих за развитие нервной системы будущего ребенка, изменяется метилирование ДНК — химическая модификация, контролирующая работу этих генов. Такое может наблюдаться и в клетках потомков возрастных отцов. Также на основании данных метилирования ДНК построены эпигенетические часы сперматозоидов человека, по которым можно определять биологический возраст мужчины и использовать в качестве индикатора при воздействиях, связанных с лечением бесплодия. Результаты обзорного исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Human Reproduction Update.

Наиболее важные факторы со стороны отца и матери, влияющие через изменения в половых клетках на здоровье детей. Источник: Ashapkin et al. / Hum. Reprod. Update, 2022

Наиболее важные факторы со стороны отца и матери, влияющие через изменения в половых клетках на здоровье детей. Источник: Ashapkin et al. / Hum. Reprod. Update, 2022

 

В современном мире люди позже вступают в брак и рожают детей, и наука начинает внимательнее следить за этой тенденцией. Например, в США за последние сорок лет количество детей, рожденных от отцов старше сорока лет, удвоилось. Однако большинство исследований сфокусировано на возрасте матери и его влиянии на здоровье потомков, тогда как о влиянии позднего отцовства обсуждается меньше. В то же время известно, что беременности от более возрастных отцов чаще заканчиваются выкидышами.

Мужская фертильность, то есть способность зачать ребенка, снижается с возрастом, однако в сравнении с прекращением фертильности при наступлении менопаузы у женщин мужчины имеют шансы на естественное зачатие практически до самой старости. Сперматозоиды образуются при делении половых клеток-предшественников (сперматогоний) в течение всей жизни, в то время как у женщин запас яйцеклеток окончательно формируется еще в материнской утробе. При делении клетки копирование ДНК иногда происходит с ошибками — так появляются мутации. Большое количество новых делений — около 23 в год, то есть каждые 16 дней — сопровождается риском появления новых мутаций при делении сперматогоний. Поскольку с возрастом клетки-предшественники сперматозоидов всё больше делятся, всё больше накапливается и ошибок в их ДНК.

Однако причиной изменений в геноме половых клеток могут быть не только мутации, но и эпигенетические события, не затрагивающие изменения нуклеотидной последовательности ДНК, но способные служить регуляторными сигналами: они могут включать, выключать гены или изменять режим их работы. Высказывается предположение, что благодаря эпигенетическим изменениям в половых клетках родители могут передать потомству не только программу развития организма, заложенную в генах, но и информацию об окружающей среде, в которой детям предстоит расти и развиваться.

Ученые из НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ (Москва), Школы общественного здоровья и медицинских наук Массачусетского университета в Амхерсте (США) и Центра молекулярной медицины и генетики Медицинского факультета государственного университета Уэйна (США) проанализировали и обобщили литературные данные об эпигенетических метках в сперматозоидах млекопитающих, связанных с возрастом, а также с последующими событиями у потомков. Одной из наиболее часто встречающихся эпигенетических модификаций является метилирование цитозина — присоединение небольшой метильной группы, состоящей из одного атома углерода и трех атомов водорода. В различных исследованиях ученые выяснили, что в генах, связанных с ранним развитием плода и психоневрологическими нарушениями, метилирование с возрастом изменяется. Причем наблюдаются как участки генома с повышением, так и с понижением доли метилирования среди всех рассматриваемых половых клеток. Несколько научных коллективов смогли сконструировать достаточно точные (наилучшие из них — с погрешностью в полтора года) эпигенетические часы сперматозоидов, продемонстрировав линейную зависимость от возраста состояния метилирования определенных цитозинов во множестве сперматозоидов. Более того, было установлено, что увеличение рассчитываемого с помощью часов «эпигенетического» возраста было связано с более длительным периодом, необходимым для естественного зачатия в популяции здоровых семейных пар. Также с помощью этих часов было показано, что курение ускоряет старение сперматозоидов.

Вскоре после оплодотворения у эмбриона происходит глобальное стирание метильных меток, доставшихся от родителей. Но важно отметить, что появляются современные исследования, которые говорят о том, что наблюдаемые у более пожилых отцов эпигенетические изменения в геноме сперматозоидов могут всё-таки впоследствии наблюдаться и у потомков. Похожие результаты продемонстрированы во многих исследованиях различных млекопитающих (мыши, крысы и быки) и в единичных пока исследованиях у человека.

Зачастую именно вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), такие как ЭКО и ИКСИ, позволяют возрастным парам иметь детей в более позднем возрасте. Поэтому авторы обзора задались вопросом, не влияют ли эти технологии сами по себе на эпигенетические изменения у плода. Одно из недавних исследований показало, что при искусственном введении выбранного сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) эпигеном плода претерпевал более сильные изменения, чем при стандартном ЭКО, при котором сперматозоиды конкурентно стремятся оплодотворить яйцеклетку в пробирке.

«Традиционно считалось, что накопление эпигенетических изменений в сперматозоидах с возрастом - это случайный процесс, наподобие мутаций. Такие изменения даже называли эпимутациями. Однако наш обзор, как и наши экспериментальные данные, показывает, что эти изменения неслучайны. Продемонстрировано, что возрастные изменения метилирования ДНК и изменения экспрессии малой некодирующей РНК (еще один эпигенетический механизм) пересекаются по регуляции работы одних и тех же генов. И эти гены затрагивают важнейшие механизмы развития. Биологическая роль таких изменений пока не понятна, но похоже, что млекопитающие запрограммированы на передачу следующему поколению различной информации в разном возрасте. Важно то, что, если мы поймем, как формируется эпигеном сперматозоидов и как он определяет здоровье потомства, мы сможем влиять на здоровье ребенка еще до его зачатия», — рассказывает Александр Суворов, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник группы эпигенетической эпидемиологии НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ.

«Исследования эпигенетических меток важны не только для того, чтобы проконтролировать и по возможности предотвратить потенциальные проблемы репродукции у пожилых пар, — рассказывает Василий Ашапкин, доктор биологических наук, старший научный сотрудник НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ. — В последние годы в науке о старении происходит активный поиск подходов к нейтрализации негативных последствий старения – омолаживанию организма в целом и отдельных его органов. Эпигенетические часы оказались самым точным и удобным способом проконтролировать эффективность таких подходов. Уже доказано, что эпигенетический (а следовательно, и биологический) возраст можно уменьшить с помощью определенных изменений образа жизни (рациональное питание, регулярные физические упражнения, отказ от вредных привычек, прием определенных биологически активных добавок). Можно с достаточной степенью уверенности предположить, что такие подходы сработают и для продления полноценного репродуктивного здоровья мужчин и женщин».

«Несколько ранее наша группа при поддержке РНФ продемонстрировала масштабные возраст-зависимые эпигенетические изменения, связанные с метилированием ДНК и изменением профиля малых некодирующих РНК в сперматозоидах крыс. В обзоре мы постарались обобщить литературу на эту тему по данным исследований на животных и человеке и предложить дизайны эпидемиологических и экспериментальных исследований, результаты которых позволили бы уточнить роль именно возрастных факторов - в отдельности от факторов окружающей среды, факторов, сопровождающих возникновение бесплодия, и факторов, связанных с ВРТ. Уверен, что современная тенденция «позднего» или «отложенного» отцовства требует более широкого изучения и обсуждения как среди ученых, так и практических специалистов, работающих в репродуктологии и педиатрии», — подводит итог руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Олег Сергеев, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, руководитель группы эпигенетической эпидемиологии НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ.

 

Информация и фото предоставлены пресс-службой МГУ