От цитостатиков до таргетной терапии в лечении опухолей. Интервью с доктором медицинских наук Александром Феденко

Лекарственная терапия опухолей остается ключевым компонентом в комплексном лечении онкологических заболеваний. Сегодня этот метод стремительно развивается за счет внедрения новейших научных подходов — от нанотехнологий и молекулярной медицины до достижений генной инженерии. Все это способствует созданию препаратов с высокой селективностью в отношении злокачественных клеток и сниженной токсичностью для здоровых тканей. О современных противоопухолевых средствах, перспективах таргетной и персонализированной терапии, подходах к лечению редких видов рака, а также об отечественных разработках в сфере онкофармакологии — в интервью с заведующим отделом лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена (филиал НМИЦ радиологии Минздрава России), доктором медицинских наук, профессором Александром Александровичем Феденко.

— Александр Александрович, какие ключевые направления лекарственного лечения злокачественных опухолей сегодня выделяются в России и в мире?

— Лекарственное лечение онкологических заболеваний прошло несколько крупных этапов развития. Первый продолжался до 1990-х гг. — его основой была химиотерапия, основанная на применении цитостатиков. Эти препараты обладают высокой токсичностью с выраженными побочными эффектами: алопецией, тошнотой, рвотой и другими проявлениями, хорошо известными среди пациентов. Несмотря на токсичность, они стали важнейшим инструментом борьбы со злокачественными опухолями того времени.

Рубежным стал период середины 1990-х — начала 2000-х гг., когда в клиническую практику начали внедряться моноклональные антитела. Это был первый значимый шаг в сторону таргетного подхода, прицельного воздействия на злокачественные клетки. Позднее были разработаны препараты на основе малых молекул, что стало началом эры таргетной терапии. Эти лекарственные средства направлены на специфические мишени в опухолевых клетках, и благодаря им выживаемость пациентов существенно возросла. Например, при диссеминированной немелкоклеточной карциноме легкого медиана выживаемости ранее составляла около одного года. С внедрением таргетных препаратов появились устойчивые двухлетние показатели, а в ряде случаев — и пятилетняя выживаемость.

Одновременно развивалась молекулярная генетика, которая позволила выявить так называемые драйверные мутации — ключевые нарушения, запускающие опухолевый процесс. Это дало возможность разрабатывать препараты, блокирующие специфические сигнальные пути, участвующие в неконтролируемом делении опухолевых клеток.

Следующий прорыв произошел в начале 2010-х гг. с появлением иммунных препаратов. Первыми клинически значимыми результатами стало лечение меланомы кожи — опухоли, ранее практически нечувствительной к химиотерапии. Иммунотерапия позволила достичь пятилетней выживаемости, а сегодня уже доступны данные о десятилетнем наблюдении. Это особенно важно, когда речь идет о пациентах пожилого возраста: благодаря современному лечению заболевание может перейти в хроническую форму, и человек уходит из жизни не от рака, а по естественным причинам.

С середины 2010-х гг. начали активно развиваться препараты на основе антитело-лекарственных конъюгатов — сочетаний моноклональных антител с цитотоксическими агентами. Эти средства обладают высокой селективностью, обеспечивая целенаправленную доставку токсина к опухоли при минимальном влиянии на здоровые ткани. Ряд подобных молекул уже зарегистрированы, эффективность и безопасность подтверждены, и их применение выходит за рамки клинических исследований.

Отдельное направление — клеточная терапия и генно-инженерные технологии, в частности CAR-T-терапия. Изначально она использовалась преимущественно при гематологических злокачественных новообразованиях, но сейчас предпринимаются активные попытки адаптировать ее для лечения сóлидных опухолей: рака желудка, глиобластомы, сарком мягких тканей. Первые результаты обнадеживают, и можно с уверенностью говорить, что это направление будет стремительно развиваться.

Таким образом, я очертил ключевые вехи развития системной терапии злокачественных новообразований. Важно понимать, что в мире ежегодно исследуются более 100 новых молекул, однако до стадии клинического применения доходят лишь 5–7% из них — это объективная реальность современной онкофармакологии. Тем не менее пусть медленно, но неуклонно мы движемся к главной цели — увеличению продолжительности жизни онкологических пациентов.

— Как обстоят дела с разработкой отечественных противоопухолевых препаратов?

— В последние годы в России наблюдается заметный прогресс в развитии собственных противоопухолевых лекарственных средств. Сегодня в стране работают как минимум два крупных фармацевтических производителя, располагающих полноценными исследовательскими подразделениями (R&D-центрами), занимающимися разработкой новых молекул, проведением доклинических и клинических исследований, а также доведением препаратов до стадии коммерческого производства. При этом ключевыми условиями остаются доказанная эффективность и безопасность разрабатываемых средств.

Буквально 10–15 лет назад такая инфраструктура фактически отсутствовала и рынок онкологических препаратов в России был практически полностью представлен продукцией зарубежных компаний — до 99% в отдельных терапевтических сегментах. Однако в условиях современности курс на развитие отечественной фармацевтики стал не просто актуальным, а стратегически необходимым. Речь идет не только о технологической независимости, но и о национальной безопасности в широком смысле.

— Персонализированная медицина активно развивается. Насколько индивидуализирован сегодня подбор лекарственной терапии? Возможна ли точная траектория лечения для каждого пациента?

— Индивидуализация терапии становится все более реальной, особенно в случаях, когда у пациента выявляются так называемые драйверные мутации — молекулярные нарушения, запускающие опухолевый рост. Это позволяет подобрать таргетный препарат, действующий строго на конкретный молекулярный механизм. Подобная взаимосвязь нередко сравнивается с ключом и замком. Однако важно понимать, что даже при наличии драйверной мутации эффективность терапии не гарантирована на 100%. Второе перспективное направление персонализированного подхода — клеточные технологии. Наиболее известный пример — CAR-T-терапия, которая развивается уже около десятилетия. Сейчас появляются более тонко настроенные и генно-модифицированные клеточные продукты, например технологии с модификацией T-клеточного рецептора (TCR-T). Эти методы уже начинают применяться при лечении сóлидных опухолей и, по сути, представляют собой индивидуальные биологические конструкции, созданные для конкретного пациента, — это и есть наивысшая степень персонализации.

Идеальной моделью в будущем могло бы стать функциональное тестирование опухоли в лабораторных условиях. Речь идет о возможности, например, взять биоптат опухоли, разместить его в лабораторной системе и воздействовать на него различными препаратами с целью выявления лекарственной чувствительности еще до начала терапии. Подобный подход давно используется в микробиологии, когда для определения чувствительности к антибиотикам проводят посевы и наблюдают, в каких зонах бактерии подавляются, а в каких сохраняют рост. Однако в онкологии такой прямой перенос пока невозможен. Опухолевые клетки устроены гораздо сложнее, обладают высокой пластичностью и стремятся уклониться от любого терапевтического воздействия.

Это свойство лежит в основе феномена лекарственной резистентности — основной проблемы в онкологическом лечении. Большинство препаратов демонстрируют эффективность лишь в течение ограниченного периода, после чего опухолевые клетки адаптируются. Возникают вторичные мутации, позволяющие им избегать действия как химиотерапевтических, так и таргетных агентов. В отличие от бактерии, у которой антибиотик блокирует конкретный биохимический процесс, опухолевая клетка активно перестраивает свои сигнальные пути и механизмы выживания, обеспечивая устойчивость к терапии. Это делает разработку действительно персонализированных подходов существенно более сложной задачей.

— Как долго обычно удается наблюдать пациента, чтобы оценить эффективность лекарственной терапии?

— Продолжительность наблюдения и возможность оценки эффективности терапии напрямую зависят от биологических особенностей конкретной нозологии. Существуют агрессивные опухоли, склонные к быстрому прогрессированию, — в таких случаях клинический эффект от препарата становится очевидным в течение довольно короткого времени. С другой стороны, существуют злокачественные новообразования, при которых динамика заболевания развивается медленно, а терапевтический эффект проявляется отсроченно. Яркий пример — меланома кожи. Когда в практику начали внедряться иммуноонкологические препараты, в частности ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, изначальные ожидания были весьма сдержанными. Однако последующие наблюдения показали, что у 85% пациентов заболевание не прогрессирует в течение трех-пяти лет. Это стало принципиальным изменением в понимании самого подхода к лечению. Таким образом, главный критерий эффективности — длительность периода без прогрессирования заболевания. Чем дольше пациент остается на терапии без признаков опухолевого роста, тем выше клиническая ценность лечения. При этом важно не только наличие ответа, но и его устойчивость во времени.

— Вы — признанный специалист в области лечения орфанных онкологических заболеваний. Какова текущая ситуация с лечением редких форм злокачественных новообразований?

— Данные многолетних наблюдений показывают сегодня, что клинические результаты лечения редких онкологических заболеваний в среднем на 20% хуже, чем при более распространенных формах рака. Это значимое отставание обусловлено целым рядом объективных факторов.

Во-первых, важно уточнить, что понятие «редкие виды рака» во многом условное. В России критерий редкости определяется как распространенность не более десяти случаев на 100 тыс. населения в год. В европейской практике этот порог ниже — шесть случаев на 100 тыс., что делает определение более строгим и точным. Однако даже по этим критериям к редким опухолям можно отнести до 30% всех онкологических диагнозов, а это уже значимая часть онкологической популяции. То есть, строго говоря, редкие виды рака — далеко не такие уж и редкие с точки зрения общей структуры заболеваемости.

Основная проблема заключается в сложности диагностики. В случаях редких опухолей врачу часто не хватает клинического и морфологического опыта, а патоморфолог может попросту никогда не сталкиваться с подобными случаями. Экспертный уровень считается достигнутым, если специалист просматривает не менее 30 наблюдений конкретной редкой опухоли в месяц. Только при такой нагрузке можно рассчитывать на диагностическую точность порядка 85%, то есть погрешность не будет превышать 10–15%. Но такие условия возможны только в крупных референсных центрах, где наблюдается концентрация соответствующего потока пациентов и обеспечивается регулярная профессиональная экспертиза.

Именно поэтому важно централизовать диагностику и лечение редких форм рака. Одно из перспективных направлений в этой области — внедрение искусственного интеллекта, в том числе в патоморфологическую практику. Использование обученных нейросетей, способных анализировать и сопоставлять изображения опухолевых тканей, значительно ускоряет процесс диагностики и позволяет снизить вероятность ошибки. Это особенно актуально в редкой онкологии, где временные задержки при постановке диагноза могут существенно влиять на прогноз.

В НМИЦ радиологии мы последовательно занимаемся системной работой в этой области. Создаются профильные маршруты, расширяется доступ к молекулярной диагностике, проводятся консилиумы с участием экспертов.

— Расскажите подробнее, каким образом формируется база данных по редким онкологическим заболеваниям и как это помогает в постановке диагноза?

— Наиболее показательный пример можно привести на примере сарком — этим направлением я занимаюсь более 20 лет. Еще 15 лет назад ситуация была крайне фрагментарной: в России было всего три учреждения, системно занимающихся лечением и изучением сарком. Понимая острую нехватку специализированных знаний и опыта, в 2009 г. мы организовали Восточно-Европейскую группу по изучению сарком (EEGS — Eastern European Group for Sarcoma Studies). Это стало платформой для системной работы: стандартизации подходов, обмена клиническими данными, внедрения единых диагностических алгоритмов и сбора наблюдательной информации.

За 15 лет число профильных центров выросло с трех до 24 по всей территории России и стран СНГ. Во всех этих центрах сформированы мультидисциплинарные команды: патоморфологи, хирурги-онкологи, химиотерапевты, радиологи. Это позволяет выстраивать комплексный маршрут пациента от верификации диагноза до реализации индивидуализированного плана лечения.

Ключевым достижением стало формирование единой экспертной базы знаний и накопление клинического опыта по крайне гетерогенной группе опухолей, объединенных термином «саркомы». Мы не просто лечим пациентов — мы знаем, зачем и в какой последовательности применять те или иные методы, какие прогнозы они дают и в какой группе больных наиболее эффективны.

— Как обстоят дела с лекарственными препаратами для лечения саркомы?

— Важно отметить, что в случае лечения сарком уже существующие препараты, такие как цитостатики, продолжают оставаться высокоэффективными. Эти средства доказали свою значимость и результативность в лечении. Кроме того, в последние годы активно развиваются новые подходы, такие как клеточные технологии, включая генную модификацию T-клеточного рецептора (TCRT-терапию). Этот метод показывает многообещающие результаты, особенно при лечении синовиальной саркомы. Конечно, клеточные технологии пока находятся в нашей стране на стадии становления, но их потенциал огромен. Стоит отметить, что TCRT-терапия зависит от специфических характеристик опухоли и пациента, и здесь важно учитывать индивидуальные особенности. Тем не менее развитие подобных направлений открывает перед нами новые горизонты и дает надежду на появление эффективных методов лечения в будущем.

— А каковы показатели заболеваемости саркомой в России в целом?

— Показатели заболеваемости остаются стабильными и не изменяются уже на протяжении многих лет. Каждый год в России регистрируются около 3,5 тыс. случаев саркомы мягких тканей и примерно 1,5 тыс. случаев саркомы костей. Эти цифры не претерпели значительных изменений с начала 2000-х и до начала 2020-х гг.

Заболеваемость продолжает зависеть от возраста пациента, и определенные подтипы саркомы наиболее характерны для конкретных возрастных групп. Важно отметить, что речь идет о мезенхимальных опухолях, которые, судя по всему, менее подвержены воздействию внешних факторов, таких как курение или развитие соматических мутаций, а также герминальных мутаций, возникающих в процессе эмбриогенеза.

Тем не менее в последние годы активно изучаются возможные причины возникновения сарком. Современные исследования показывают, что на ранних этапах формирования стволовых опухолевых клеток можно воздействовать на них, чтобы направить их развитие в определенное русло. Например, эти клетки могут развиваться либо в сторону эпителиальных опухолей (рака), либо в сторону мезенхимальных опухолей (сарком), либо приводить к лимфопролиферативным заболеваниям. Однако эти исследования находятся на стадии научных разработок и лабораторных экспериментов (in vitro) и пока не имеют применения в клинической практике.

— Можно ли считать успехом в лекарственной терапии онкологических заболеваний тот факт, что пациенту не потребовалось хирургическое вмешательство?

— Такой подход действительно существует и в ряде случаев рассматривается как одна из целей лечения. В некоторых локализациях опухолей при использовании современных лекарственных препаратов — особенно таргетной и иммунотерапии — удается достичь полного ответа: все клинические признаки опухоли исчезают. Это фиксируется при повторных обследованиях на основании визуализирующих методов, таких как МРТ или ПЭТ-КТ.

Возникает закономерный вопрос: нужно ли оперировать зону, где ранее находилась опухоль, если на данный момент там нет признаков патологического процесса? Ответ зависит от конкретной нозологии. В некоторых случаях хирургическое вмешательство остается обязательным, поскольку даже при визуальном отсутствии опухоли возможны микроскопические остаточные клетки, способные к рецидиву. В других — подход становится более гибким, особенно если есть доказательства стойкой ремиссии.

Приведу конкретный пример: при метастатическом раке молочной железы с поражением головного мозга традиционно применялась лучевая терапия как основной метод контроля метастазов. Однако с появлением современных препаратов, например антитело-лекарственных конъюгатов, сочетающих моноклональное антитело с цитостатиком, ситуация изменилась. Один из таких препаратов демонстрирует более чем 50-процентную эффективность в отношении метастазов в ЦНС. Это позволяет избежать облучения, которое сопряжено с рядом неврологических осложнений и снижением когнитивной функции.

Таким образом, прогресс в лекарственной терапии меняет не только прогноз пациента, но и стратегию лечения в целом, влияя на принятие решений в мультидисциплинарных командах, включая хирургов и радиотерапевтов.

— То есть речь идет о комплексном подходе, который позволяет добиться максимальной эффективности лечения?

— Да, именно так. Однако важно понимать: несмотря на значительный прогресс, онкология остается одной из самых сложных областей медицины. Универсальных решений не существует. Каждое заболевание имеет собственные биологические особенности, и, кроме того, каждый пациент уникален. Даже при совпадении всех клинических параметров — возраста, пола, гистологического типа опухоли, степени распространения процесса — реакция на одну и ту же терапию может быть принципиально разной.

— Какие препараты представляют для вас наибольший интерес и какие перспективы вы видите в лечении онкологических заболеваний?

— Одним из наиболее перспективных направлений сегодня выступают конъюгаты моноклональных антител с цитостатиками, о которых я упоминал ранее. Пример такого препарата — трастузумаб дерукстекан, который используется при HER2-позитивном раке молочной железы с метастазами в головной мозг. Этот препарат продемонстрировал отличные результаты в клинических исследованиях, и его использование уже стало значимым шагом вперед в лечении пациентов с такими метастазами. Этот подход открывает новые горизонты, поскольку конъюгаты позволяют направить действие цитостатиков непосредственно в опухолевые клетки, минимизируя токсичность для здоровых тканей. Это особенно важно для лечения опухолей с метастазами в органы, где традиционная химиотерапия имеет ограниченную эффективность. И я знаю, что у ряда отечественных фармацевтических компаний сейчас идут активные работы в этом направлении.

— В заключение нашего разговора, Александр Александрович, можете рассказать о случае сложного заболевания из вашей практики, когда удалось полностью вылечить пациента с помощью лекарственной терапии?

— Таких случаев было немало, и один из них особенно запомнился. Это была редкая форма рака — ангиосаркома матки у женщины средних лет, которую привезли ко мне в крайне тяжелом состоянии. Пациентка едва могла дышать, так как ее легкие были практически полностью поражены опухолевыми метастазами. Это был почти терминальный случай. Мы начали агрессивное лечение, назначив высокодозную химиотерапию. На первых этапах лечения был достигнут впечатляющий ответ — опухолевые очаги начали уменьшаться уже после нескольких курсов терапии.

Тем не менее лечение сопровождалось серьезными осложнениями и токсичностью, что всегда становится трудным этапом для пациента, однако мы четко понимали цель. Спустя год интенсивного лечения с использованием традиционных цитостатиков мы достигли полного эффекта — все признаки заболевания исчезли.

Прошло уже около 15 лет, и недавно я встретил ее сына, который был в Москве. Он сообщил, что у нашей пациентки все хорошо, болезнь не рецидивирует, токсичность не наблюдается.