Лекарства, которые «включаются» светом. Интервью о фотофармакологии с Еленой Филоненко

В последние 30 лет в России активно развивается фотофармакология ― достаточно молодое направление в медицине, основанное на применении лекарственных препаратов, активность которых управляется светом. Особенно оно востребовано в онкологии.

Какие преимущества есть у фотодинамической терапии перед другими способами лечения опухолей? Существуют ли противопоказания? Над какими препаратами, взаимодействующими со светом, сегодня работает объединенная группа ученых? Об этом ― в интервью с руководителем Центра фотодинамической терапии МНИОИ им. П.А. Герцена, заведующей кафедрой инженерии клеточных систем РТУ МИРЭА Еленой Вячеславовной Филоненко.

― Сегодня медицине известно достаточно много методов терапии онкологических заболеваний: химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство… Как работает фотофармакология и какова роль этого метода при лечении онкологических заболеваний?

― Действительно, фотофармакология занимает уникальную нишу в медицине. Впервые это понятие было введено американскими исследователями в 1920-х гг., однако ранние работы фокусировались исключительно на изучении взаимодействия света с уже существующими лекарствами. На тот момент речь не шла о целенаправленном синтезе препаратов, активность которых регулируется светом.

Ключевой принцип фотофармакологии заключается в способности лекарственного средства изменять свою активность под воздействием светового излучения. Такой подход особенно актуален потому, что при применении обычных лекарств возможны определенные проблемы: антибиотикорезистентность, токсическое воздействие местных анестетиков, аллергические реакции и др. Фотофармакологические препараты изначально разрабатываются с учетом того, что их будут вводить в организм пациента в неактивной форме, а в зоне интереса активировать квантами света.

Примечательно, что после того как термин был введен, прошло несколько десятилетий, прежде чем появились первые лекарства, относящиеся к этому разделу медицины. Первыми фотофармакологическими препаратами стали фотосенсибилизаторы, синтезированные в 1960-х гг. Они избирательно накапливаются в опухолевых клетках или тканях. А из-за того, что такие препараты возможно вводить в организм в неактивной форме, у них отсутствует гепато-, гемато- и нефротоксичность. После того как препарат накапливается в зоне интереса, он активируется светом определенной длины волны и, переходя в активную форму, разрушает опухоль.

― То есть даже если какая-то часть препарата не попадет в опухолевую клетку и останется в организме пациента, ни к каким осложнениям это не приведет?

― Да, препараты в неактивной форме лишены токсического воздействия на организм. Именно этот принцип был заложен в первых фотофармакологических разработках, созданных американскими исследователями, в том числе для фотодинамической терапии. И на этом же принципе основаны все дальнейшие исследования.

В настоящее время выделяют две основные группы таких лекарств — с обратимым и необратимым действием. К препаратам с необратимым действием относятся фотосенсибилизаторы: они активируются светом и разрушают опухоль, не возвращаясь при этом в исходную неактивную форму.

Существуют также фотоизомеризуемые соединения, разработки которых начались в конце ХХ в. Некоторые из них уже разрешены для первой фазы клинических исследований. Эти препараты активируются светом, под воздействием которого могут переходить в активную изоформу и возвращаться в неактивное состояние. Таким образом, их активность полностью контролируется светом.

― В каких ситуациях необходимо возвращать препарат в неактивную форму?

― Существует множество направлений, в которых они могут быть использованы. В том числе это онкология, антимикробная терапия, местная анестезия и кардиология. Препараты разрабатываются для самых различных процедур.

При этом важно помнить, что фотофармакология, хотя и зародилась в 1920-х гг., активизировалась в своем развитии ближе к началу XXI в., ― это достаточно молодое направление, поэтому многие препараты только начинают разрабатываться и синтезироваться как в России, так и за рубежом. Я возглавляю Центр фотодинамической терапии МНИОИ им. П.А. Герцена и заведую кафедрой инженерии клеточных систем в РТУ МИРЭА. Мы проводим скрининг молекул, оцениваем их эффективность и выбираем наиболее перспективные для доклинического изучения.

Фотоизомеризуемые препараты могут найти конкретное применение в местной анестезии: используя лекарство, которое активируется светом, а затем возвращается в неактивное состояние, мы сможем избежать побочных осложнений из-за кратковременности эффекта. Особенно это актуально для стоматологии.

Другие направления клинического применения фотофармакологических препаратов связаны с фотодеградируемыми соединениями: в молекулу вводится фрагмент, который делает ее неактивной, а под воздействием света фрагмент разрушается, активируя молекулу. Существуют также молекулы с фоторасщепляемыми линкерами, в основном это комбинированные препараты с различными компонентами. При облучении происходят расщепление линкера и высвобождение препаратов.

Продолжается и развитие фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии. Первый отечественный фотосенсибилизатор мы применили в рамках клинических испытаний более 30 лет назад, в 1992 г., и с того момента российские ученые разработали новые классы препаратов. Если раньше они вызывали повышенную чувствительность кожи, а пациенты были вынуждены соблюдать световой режим несколько недель, то сейчас наши ученые создали молекулы, позволяющие сократить этот период всего до трех дней. Это значительно повышает комфорт пациентов.

Кроме того, что фотосенсибилизаторы нетоксичны, у них есть второе важное свойство ― они относятся к группе тераностиков: это лекарства, которые позволяют одновременно проводить и лечебные, и диагностические процедуры. При лечении онкологических пациентов с доказанной злокачественной опухолью, например на коже или в бронхах, можно провести флуоресцентную диагностику. Введенный препарат накапливается в диспластических очагах и микроочагах раннего рака и флуоресцирует ярко-красным цветом. Эта технология, известная как флуоресцентная навигация, позволяет точно визуализировать проблемные участки, обнаружить скрытые очаги, оценить границы опухоли и правильно ее удалить, снижая риск рецидива. В некоторых случаях целесообразно проводить флуоресцентную диагностику во время хирургических вмешательств — например, при операциях на головном мозге. Если хирург считает, что опухоль удалена не полностью, можно провести дополнительную диагностику, чтобы выявить возможные остаточные очаги.

― По каким критериям онкологи определяют, применять ли фотосенсибилизатор для диагностики или для разрушения клеток?

― В каждом случае мы решаем конкретную клиническую задачу: мы должны выбрать метод, который принесет максимальную пользу пациенту.

Эффект фотосенсибилизатора зависит от длины волны, используемой при его активации. Флуоресцирующий эффект возникает при использовании определенных длин волн и низких доз света. В этом случае фотосенсибилизатор переходит в промежуточное состояние, из которого он может вернуться в неактивное. При возвращении в неактивное состояние происходит испускание кванта света. Мы можем зафиксировать этот квант света с помощью специальных приборов, что и лежит в основе технологии флуоресцентной диагностики.

Если же мы используем другие длины волн, которые переводят молекулы фотосенсибилизатора в так называемое триплетное, активное состояние, из которого фотосенсибилизатор уже не может вернуться в неактивное, препарат начинает разрушать ткани, в которых накопился.

Таким образом, мы имеем дело с различными процессами, управляемыми светом. Для диагностики используются одни длины волн, а для терапевтического разрушения ― другие. В зависимости от клинической задачи мы можем применять либо один метод, либо другой, а также совмещать их в одной процедуре, включая как диагностику, так и терапию.

― Фотосенсибилизаторы универсальны или для каждого конкретного вида онкологического заболевания требуются различные препараты?

― Существует несколько групп фотосенсибилизаторов, это отечественные разработки, которые разрешены для широкого клинического использования. Эти группы отличаются друг от друга: некоторые фотосенсибилизаторы больше подходят для диагностики, другие предназначены преимущественно для терапии.

Некоторые из них обладают особыми свойствами, которые позволяют использовать их в сложных случаях благодаря пролонгированному накоплению в опухолевых тканях. Например, они могут применяться для терапии экссудативного специфического плеврита или для лечения сложных форм внутрикожных метастазов. В каждой клинической ситуации мы выбираем наиболее подходящий фотосенсибилизатор.

― Сегодня существуют препараты для диагностики и терапии всех видов опухолей? В какую сторону развивается это направление?

― Для применения каждого нового препарата, попадающего в клиническую практику, должна быть разработана надежная и эффективная медицинская технология. Для существующих отечественных фотосенсибилизаторов в МНИОИ им. П.А. Герцена разработаны методики, которые охватывают очень широкий спектр патологий.

Перспективное развитие связано с двумя основными направлениями. Первое ― это фотосенсибилизаторы, работающие в ближнем инфракрасном диапазоне длин волн. Такие препараты обладают максимальной глубиной проникновения. Они разработаны нашей научной группой, и в МНИОИ им. П.А. Герцена полностью прошли доклинические испытания и готовы для исследований на первой фазе клинических испытаний.

Другая часть перспективных исследований направлена на снижение токсичности существующих лекарственных препаратов. Это разработка молекул, в состав которых включены в качестве носителей фотосенсибилизаторы, селективно выбирающие опухолевые ткани. Если соединить молекулу фотосенсибилизатора с цитотоксичной молекулой, например с химиотерапевтическим препаратом, то за счет направленной доставки химиотерапевтический агент будет попадать преимущественно в опухоль, а в результате снизится системная токсичность. Фотосенсибилизаторы также возможно связать с радионуклидами для их направленной доставки. Это откроет новые возможности для диагностики и лечения с применением методов ядерной медицины, которая активно развивается. Такие исследования ведутся во всем мире, в том числе и в России.

― При лечении опухолей часто применяются комбинированные методы. Сочетается ли фотодинамическая терапия с другими способами?

― Конечно, фотодинамическая терапия применяется, например, перед лучевой терапией для уменьшения объема опухоли. Кроме того, метод фотодинамической терапии имеет множество других показаний и может использоваться после различных видов лечения, которые не уничтожили опухоль полностью. В этих ситуациях фотодинамическая терапия становится важным инструментом, подходящим для применения как в комбинации с другими методами, так и самостоятельно.

Для фотодинамической терапии нет ограничений, характерных для других методов, в частности, не возникает резистентности опухоли. Это позволяет проводить последующие курсы лечения. Например, метод можно применять с определенными интервалами при раке пищевода с целью реканализации и освобождения просвета, что помогает поддерживать естественное питание пациента. В МНИОИ им. П.А. Герцена есть группа пациентов, живущих длительное время на таком поддерживающем лечении, которое не исключает возможности проведения химиотерапии, если она показана.

― Есть ли противопоказания к применению фотофармакологических методов лечения?

― Первые группы фотосенсибилизаторов были основаны на порфиринах, у которых есть противопоказания. Но сейчас мы работаем с препаратами, синтезированными из других источников, что значительно снижает количество ограничений. Мы отказываем в проведении фотодинамической терапии крайне редко. Я не назову значимых противопоказаний, кроме тяжелого общего состояния пациента, которое не позволяет проводить лечение.

― Насколько широко в России распространено применение фотодинамической терапии?

― Впервые метод фотодинамической терапии был включен в клинические рекомендации в 2012 г., а с 2013 г. пациенты получают такое лечение в рамках ОМС. Метод внедрен в онкологическую клиническую практику широко, это множество пациентов ежегодно.

― Приходится импортировать какие-то препараты или хватает отечественных? 

― Вопрос импортозамещения и создания отечественных аналогов в различных сферах особенно активно обсуждается в последние годы. При этом развитие фотодинамической терапии и препаратов для нее изначально осуществлялись по этому пути с 1990-х гг. Мы никогда не импортировали фотосенсибилизаторы, в конце прошлого века эти препараты были слишком дорогими. Но в 1992 г. к клиническим испытаниям допустили первый отечественный фотосенсибилизатор, ставший аналогом самого распространенного американского препарата, но в несколько раз дешевле.

Со временем на российском рынке появились еще три группы совершенно новых фотосенсибилизаторов, то есть всего их теперь четыре. И все они изначально разрабатывались в России: от идеи через экспериментальные и доклинические исследования до получения разрешений и на препараты, и на приборы для терапии. Все это ― результат работы группы ученых, которые объединились больше 30 лет назад, специалистов из самых разных институтов: врачей, биологов, химико-синтетиков и физиков, занимающихся разработкой лазерного оборудования.

Таким образом, и лекарства, и оборудование для фотодинамической терапии всегда были отечественными. И в России стоимость их производства в несколько раз ниже, но препараты и медицинские приборы ничуть не уступают по эффективности зарубежным аналогам.