Раковые клетки имеют ненасытный аппетит к сахару — они используют его для подпитки своего быстрого роста. Вот почему многие ученые пытаются разработать препараты, которые блокируют метаболизм раковых клеток, лишая их доступа к сахару.
Группа исследователей из Техасского университета в Остине опубликовала в журнале Nature Chemical Biology статью о том, что они нашли совершенно другой подход. Вместо того чтобы морить раковые клетки голодом, ученые заставляют их потреблять еще больше сахара, чем обычно. Затем, в то же время, препарат блокирует их резервный источник топлива — жир.
Воздействуя одновременно на оба источника энергии, экспериментальный препарат подвергает раковые клетки такому сильному стрессу, что многие из них погибают. Ученые продемонстрировали эффективность препарата при лечении агрессивной формы меланомы у мышей.
«Мне нравится представлять эту технологию в виде двуглавого дракона, — говорит Сяолу Лим Анг Камбронн, доцент кафедры молекулярных биологических наук в Техасском университете и соавтор статьи. — Мы заставляем одну часть клетки работать на пределе возможностей, одновременно ослабляя другую. Это очень действенный метод».
В ходе лабораторных экспериментов препарат показал эффективность против нескольких видов рака, включая меланому, лейкемию, рак молочной железы, рак легких, рак печени и нейробластому. У мышей с меланомой погибло большинство раковых клеток, в то время как здоровые клетки пострадали меньше.
Препараты, которые воздействуют на рак по принципу «один удар — два результата», не являются чем-то принципиально новым. Растущий класс соединений, называемых конъюгатами антитело-лекарственное средство (antibody-drug conjugates, ADC), использует антитело для воздействия на раковые клетки, а затем доставляет химиотерапевтический препарат прямо в опухоль. Однако у аналого-цифровых преобразователей много ограничений.
«Антитела сложно производить, и из-за своего большого размера они могут воздействовать только на белки на поверхности раковых клеток, — говорит Кен Хсу, доцент кафедры химии в Техасском университете и соавтор исследования. — Мы рассматриваем новое соединение как полностью химический аналог конъюгатов антитело-лекарственное средство. Их гораздо проще производить. А поскольку они меньше, то могут воздействовать даже на белки внутри клеток».
Препарат состоит из двух частей. Таргетный агент, молекула под названием XJ-4-85, воздействует на фермент PFKL, ускоряя гликолиз (расщепление сахара) внутри раковых клеток. После связывания с ферментом XJ-4-85 высвобождает свою «полезную нагрузку» — соединение, которое воздействует на другой фермент, CPT2. CPT2 обычно помогает клеткам расщеплять жирные кислоты для получения энергии. Нарушая работу основных источников энергии клеток одновременно, препарат останавливает рост раковой опухоли.
«Принцип действия этого препарата оказался совершенно неожиданным, — говорит Сяодин Цзян, постдокторант в лаборатории Сюй, разработавший молекулу. — Потребовалось много исследований, чтобы понять, как она действует на молекулярном уровне. Мы также были удивлены тому, насколько избирательно она связывается с раковыми клетками».
Ученые говорят, что помимо этого препарата, исследование также иллюстрирует новый, более широкий подход к разработке двухкомпонентных лекарств, которые они называют «конъюгатами электрофил-лекарственное средство» или EDC. «Они потенциально могут быть полезны не только при раке, но и при других видах заболеваний», — заключил Камбронн.
[Фото: Eric Lynch (University of Washington) and Xiaoding Jiang (University of Texas at Austin)]
