Академик Вадим Степанов: «Генетика делает персонализированную медицину наукой»

Чем занимается Томский национальный медицинский исследовательский центр? Какие институты входят в его состав? Есть ли там какие-то уникальные разработки? Насколько они доступны обычным людям? С какими социально значимыми проблемами приходится иметь дело? Почему генетика становится сегодня особенно значимой в медицине? Об этом рассказывает академик Вадим Анатольевич Степанов, директор Томского национального исследовательского медицинского центра.

― Вадим Анатольевич, аббревиатура вашего центра ― НИМЦ, а у всех ― НМИЦ. Почему так?

― Да, на это многие обращают внимание: наша аббревиатура похожа на аббревиатуру национальных центров Минздрава, но c другим порядком букв. На самом деле, мы здесь были первыми. Томский национальный исследовательский медицинский центр был создан в 2016 г. путем объединения пяти академических институтов медицинского профиля в Томске и филиала в Тюмени. Поскольку это было крупнейшее объединение медицинского направления в академической медицинской науке, мы и получили статус Национального исследовательского медицинского центра РАН. Мы подведомственны Министерству высшего образования и науки.

Затем, примерно через полтора года после этого, Министерство здравоохранения тоже стало присваивать статус «Национальный центр» своим крупнейшим медицинским исследовательским учреждениям. Они получили названия НМИЦ ― медицинские исследовательские центры. Наше название подчеркивает, что мы — прежде всего исследовательский центр, ориентированы не только на практические, прикладные исследования, но и на фундаментальные ― на генерацию знаний, и это в основе основ. Эти знания мы должны использовать на благо пациентов, проводить прикладные исследования и осуществлять высокотехнологичную медицинскую деятельность, что тоже — одно из наших ключевых направлений.

― Объединение пошло во благо этим медицинским институтам? Сейчас очень модно объединяться, и, на мой взгляд, это не всегда помогает делу.

― Согласен: не всегда объединение идет на пользу, потому что одно дело ― объединить крупные учреждения, занимающиеся сходной тематикой, а другое ― физиков, лириков, гуманитариев с естественниками искусственно загнать под одну крышу. В этом смысла нет.

Что касается нашего центра, это пошло на пользу, не навредило. Во-первых, мы локализованы на одной территории, в Томске. Ранее это был Томский научный центр Академии медицинских наук, мы и до этого объединения тесно сотрудничали, у нас были совместные проекты и обсуждения, координирующий центр. Так что объединение выглядит логично. Мы в этом не потерялись, мы набрали темп.

Я думаю, если бы нас не объединили, отдельные институты развивались бы неплохо, во всяком случае крупные, те, которые определяют тренды развития. Но, может быть, какие-то небольшие институты попали бы под не самую приоритетную категорию, что плохо.

― Давайте поговорим об этих институтах: какие научные организации вошли в ваше объединение, как называются и чем занимаются?

― В наше объединение входят сейчас шесть структур. В Томске ― Научно-исследовательский институт кардиологии, Научно-исследовательский институт онкологии, Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Научно-исследовательский институт психического здоровья, Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга. Плюс наш филиал в Тюмени ― Тюменский кардиологический научный центр.

Понятно, что мы занимаемся ключевыми проблемами заболеваемости и смертности: онкологией, кардиологией, психическими заболеваниями, — и у нас представлены базовые фундаментальные для медицины направления: генетика, фармакология, регенеративная медицина.

― Расскажите о самых интересных, актуальных и перспективных направлениях, представленных в этих институтах.

― Да, у нас большое разнообразие институтов и тематик. Та же кардиология ― это сложное направление, где есть и фундаментальные, и прикладные исследования, есть клиника. Но мы стараемся быть на пике направлений, которые сейчас развиваются, и в некоторой степени стараемся их опережать. В ряде направлений, могу сказать без ложной скромности, наши исследовательские школы ― в числе мировых лидеров.

― Например?

― Например, в НИИ онкологии есть несколько интересно и активно развивающихся направлений, одно из них ― разработка собственных радиофармпрепаратов для тераностики. Это терапия и диагностика онкологических заболеваний. Школы в мире, которые этим в состоянии заниматься, можно пересчитать по пальцам одной руки. И одна из них ― в Томске, это активно действующая школа.

Если исходить из фундаментальных основ, конечная задача здесь ― разработка конкретного препарата, который можно одновременно доставить в опухоль. Он визуализирует опухолевый процесс в качестве диагностики, и он же за счет своих радиоизотопных свойств локально убивает опухолевые клетки, позволяя лечить заболевание.

В прошлом и в этом году несколько таких препаратов прошли все стадии исследования и зарегистрированы в качестве лекарственных средств, они начинают выпускаться.

Второе очень интересное направление представляют лаборатории, работающие с точки зрения анализа и понимания механизмов того, каким образом опухоль начинает метастазировать. Это один из ключевых вопросов: как различить локальный опухолевый процесс, который относительно легко можно вылечить, и опухоль, когда ее клетки мигрируют в другие локации и там начинает развиваться патологический процесс? Здесь мы тоже добились довольно больших успехов.

― Расскажите об этом подробнее.

― Есть несколько лабораторий, пытающихся по биомаркерам выявить механизмы, по которым клетки начинают мигрировать, метастазировать. Они стараются фиксировать эти маркеры, чтобы заранее их обнаружить. И здесь одна из технологий ― работа с единичными клетками. Это целое современное направление ― анализ единичных клеток, начиная от выделения клетки, сиквенса генома, анализа того, как там экспрессируются гены, и в этой части ― это молекулярно-биологическая общая дисциплина, имеющая прямое отношение к онкологии. У нас очень хорошая школа с молодыми исследователями, сделавшая за последние лет пять большой рывок в понимании того, как спрогнозировать процесс метастазирования, базируясь на исследовании единичных клеток. Здесь она лучшая в России.

― Приятно слышать! А что прорывного есть в Институте кардиологии?

― Это, прежде всего, проработка современных высокотехнологичных подходов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Это и инвазивные подходы ― операционные, и неинвазивные ― например, современные гибридные технологии электрокардиографирования сердца. Это очень важно для своевременной диагностики и лечения нарушения ритма сердца: аритмий, фибрилляций предсердия, внезапной смерти и т.д. Это конечная задача, но до этого нужно понять механизм развития патологического процесса, поэтому важны сильные школы фундаментальных исследователей. У нас они есть.

Еще интересный подход, который сейчас реализовался в рамках конкретного продукта, отчасти был спровоцирован ковидом ― это возможности использования в операционном периоде ингаляций с помощью оксида азота.

― Это те самые медицинские газы, которыми занимается академик А.Г. Чучалин?

― Да. Этим также занимается одна из групп у нас в НИИ кардиологии. Они разработали свою оригинальную систему доставки оксида азота для его использования в интраоперационном периоде. Эта технология отчасти была апробирована для лечения больных COVID-19 с серьезной дыхательной недостаточностью, и этот подход оказался действенным.

Большое число современных прорывных направлений развиваются и в НИИ медицинской генетики в составе нашего центра ― это одно из немногих учреждений, занимающихся этой проблематикой, и здесь много чем тоже можно похвастаться, например нашими современными геномными технологиями диагностики болезней человека. Мы разрабатываем собственные панели, тест-системы для диагностики орфанных болезней; мы одни из лидеров в мире по микроделеционным синдромам, одни из инициаторов мирового консорциума. Буквально на днях вышла хорошая статья профессора РАН Игоря Николаевича Лебедева в журнале NatureMedicine, подводящая промежуточный итог работы этого консорциума.

― Вы были директором НИИ генетики и, в частности, занимались изучением генов сердечно-сосудистых заболеваний. На основе результатов этой работы вы создали маркеры по выявлению социально значимых заболеваний сердца и сосудов, в частности ишемической болезни сердца. Расскажете об этом?

― Да, это было самое начало моей научной карьеры. Я пришел в институт и по инициативе моего учителя академика В.П. Пузырева занялся генетикой в кардиологии, генетической обусловленностью механизмов нарушения липидного обмена. Цикл нарушения липидного обмена лежит в основе образования атеросклеротических бляшек, атеросклероза, затем ― инфаркт и смерть. Соответственно, важно на ранних стадиях понять, что здесь задействовано.

Оказалось, что вариабельность генов, отвечающих за рецепторы липопротеинов, за транспортеры, ферменты, которые расщепляют липопротеиновые частицы, серьезно связана с риском развития нарушения липидного обмена, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда как конечной точки этого патологического процесса. На эту тему я защитил кандидатскую диссертацию.

Мне очень повезло, что моим руководителем был академик В.П. Пузырев ― нынешний научный руководитель нашего центра, а консультантом (ведь работа была на стыке генетики и кардиологии) был академик Р.С. Карпов ― наш выдающийся кардиолог, сейчас ― руководитель нашего центра по прикладным направлениям. Это два моих великих учителя в области медицины.

― Эти исследования в вашем центре имели продолжение?

― Да. Это направление у нас в институте продолжалось и сейчас продолжается. От изучения маркеров, взаимосвязей, механизмы которых нам не всегда понятны, мы перешли к более углубленным исследованиям ― изучению патогенетики этого процесса, того, как гены вовлечены в этот процесс, механизмов реализации.

Лаборатория во главе с М.С. Назаренко занимается изучением процессов в атеросклеротической бляшке, используя мультиомиксный подход: мы секвенируем геном, изучаем экспрессию генов, эпигенетические механизмы ― то, как метилирование ДНК влияет на экспрессию генов. Здесь мы обнаружили существенные генетические компоненты, позволяющие прогнозировать потенциал атеросклеротической бляшки ― во что она превратится.

― Таким образом, можно принять профилактические меры, чтобы не допустить или затормозить этот процесс?

― Да. Это нужно, чтобы задолго до начала заболевания понять, связано ли это с конкретным геномом, повышен ли риск развития заболевания. Другое дело, что риск ― это не приговор. Он может не реализоваться, и это зависит от разного рода обстоятельств: генных взаимодействий, факторов окружающей среды, образа жизни и т.д. Но все равно это очень значимая информация ― если человек, например, узнает, что у него риск инфаркта в три раза выше, чем у других.

― И что тогда он должен сделать?

― Должен уделять повышенное внимание своему здоровью ― вести здоровый образ жизни, снижать факторы риска, а для сердечно-сосудистых заболеваний факторы риска хорошо известны. Это то, к чему нас призывают многие годы: физическая активность, умеренность питания, алкоголя, отказ от курения. Это ниточки, дергая за которые, можно отчасти управлять своей генетической программой или по крайней мере оттягивать ее реализацию в патологию.

Это одна часть истории. Вторая заключается в том, что, если болезнь уже начинает реализовываться, мы можем модифицировать тактику лечения. Для борьбы с бляшками одному могут быть показаны статины, другому ― иные препараты. Это персонализация подхода в терапии. Профилактика ― великая вещь, но она все-таки в большей степени зависит от конкретного настроя человека. Что касается лечения, когда гром грянул, здесь уже никто не будет сопротивляться: с болезнью надо бороться.

― Чем вы как ученый занимаетесь сейчас?

― Последние лет 15 я занимаюсь популяционной геномикой на стыке с медициной: пытаюсь понять, каким образом история формирования нашего генофонда связана с распространением, высокой частотой болезней в современной популяции. Это один из подходов, реализующий относительно новое направление ― эволюционную медицину.

― Что важного вам здесь удалось понять?

― В значительной степени нашим болезням в современном обществе мы обязаны нашему предковому генофонду. Человек с точки зрения природы ― вид очень молодой, нам сто с небольшим тысяч лет. За этот крайне короткий в эволюционных масштабах срок мы сумели заселить всю территорию земного шара и в ходе расселения сильно изменить свою среду обитания.

Предки популяции человека очень долгое время жили в Восточной, Западной Африке, не покидая тропиков и субтропиков, ― это гоминиды, предшествовавшие человеку. Соответственно, вся генетическая конституция была адаптирована, чтобы мирно сосуществовать с этой средой.

Потом мы начали расселяться в Евразию, потом ― в Южную Азию, Австралию, Америку и т.д. Из тропиков попали в субтропики, в умеренно арктический климат. Это происходило быстро, за несколько десятков тысяч лет, иногда быстрее.

При этом геном ― структура очень устойчивая, генофонд меняется медленно, поэтому наш геном не успел адаптироваться к этим быстрым средовым изменениям. И вот гены, которые в условиях дефицита пищевых ресурсов, в условиях определенной инфекционной нагрузки были выгодны там, здесь оказались невыгодными, превратились в гены болезни.

― Вам удалось это доказать?

― Мы это доказали на нескольких примерах, в частности ожирение ― часть сердечно-сосудистого континуума. В Африке отбирались генотипы, важные для запасания энергии. Условно говоря, сегодня появилась пища — мы ее съели, потом две недели голодаем — и нам нужно, чтобы энергия сохранилась. Когда человек расселился дальше, когда появились новые технологии, изменилась структура питания, появилось сельское хозяйство, дефицит пищевых ресурсов стал меньше и гены стали невыгодными. Это отчасти одна из причин эпидемии ожирения, которое тоже приводит к сердечно-сосудистым проблемам. Примерно такая же история с некоторыми аутоиммунными заболеваниями. Действующим фактором для всего этого был естественный отбор. Он на человека действует, но следы его действия выявить сложно, потому что доминируют другие эволюционные факторы.

― Получается, если бы наш геном развивался помедленнее, мы могли бы и не болеть? Болезни бы не развились?

― Действительно, наш геном развивается достаточно медленно. Если бы человек был менее прогрессивным видом и оставался малочисленным, мы бы, наверное, болели меньше.

― Но за свое здоровье расплатилось бы малочисленностью? И, возможно, мы вообще бы вымерли как вид?

― Разумеется! А человеку удалось отчасти выйти из-под такого прессинга природы за счет социальной организации, которая тоже детерминирована когнитивными параметрами, развитием головного мозга, тем, что человек ― биосоциальное существо.

― Получается, это некая расплата: мы такие умные и поэтому такие больные?

― Мы такие умные и такие больные, но научились жить с болезнью. То, что продолжительность жизни растет, очевидно, и это одна из проблем современной медицины: груз болезней переходит в сторону более зрелого возраста, и чем дольше живет человечество, тем дальше смещается этот груз, основная нагрузка на здравоохранение, медицину.

Но, если вернуться к эволюции человека, я хотел бы выделить еще одну группу генов. Есть гены болезни, а еще одна группа генов, варианты которых были выгодны при оседлой жизни, ограниченном пространстве, сейчас превратились в гены ряда нейропсихиатрических заболеваний — например, гены шизофрении. Они точно так же вышли из-под давления отбора и преобразовались в гены болезни. Отчасти это связано с тем, что процесс расселения человека не проходил массово, всегда отселялась лишь часть популяции. Переселение тех, кто уходил с насиженных мест, видимо, было детерминировано не только условиями среды, но и тем, что человек искал новизны. Эти гены поиска новизны, удовлетворения любопытства есть часть предрасположенности к нейропсихиатрическим заболеваниям.

― А этот процесс продолжается? Ведь мы остаемся любознательными, все время ищем что-то новое ― это означает, что у нас могут появиться гены новых болезней?

— Процесс продолжается. Во-первых, и геном, и генофонд человека продолжают эволюционировать, другое дело, что процесс этот медленный. Во-вторых, продолжается смена среды обитания: казалось бы, мы заселили всю территорию Земли. Сначала ― расселение, потом, примерно 10 тыс. лет назад, появилось сельское хозяйство, структура питания изменилась. На это геном человека еще успевает среагировать, а на то, что происходит дальше, уже нет.

А что было после этого? Во-первых, массовая миграция и переселение народов ― примерно 500 лет назад. Это известные миграции на территории Евразии; например миграция из Африки в Америку, связанная с работорговлей, когда целые группы населения в течение одного поколения коренным образом меняли свою среду. Затем ― промышленная революция, появление большого количества новых веществ, химических соединений. Это нагрузка на систему распознавания чужеродных веществ, на гены ксенобиотиков, которые тоже эволюционируют под действием этих средовых факторов.

Сейчас процесс изменения среды тоже активно продолжается. Биомедицина должна найти подходы ко всему этому. Ведь мы должны как-то реагировать в структуре нашего генофонда на гигантский поток информации, который на нас ежедневно обрушивается. Постиндустриальное общество во многом живет за счет быстрого процессинга огромного количества данных. Конечно, наш мозг, а вслед за ним наша физиология, а вслед за ними наш геном должны на это как-то реагировать. Но следы этого мы, наверное, увидим чуть позже. Слишком мало времени прошло, чтобы мы увидели, как меняется генофонд популяции с этими новыми средовыми факторами. Информационная среда ― такая же, как среда физическая, как наше генетическое окружение. Это тоже очень значимый фактор.

― Происходит ли что-то уникальное, оригинальное в вашем институте регенеративной медицины?

― У нас институт называется «Институт фармакологии и регенеративной медицины». Задача его ― возможность создания новых лекарственных препаратов. Институт активно работает в этой области. В частности, фундаментальный базис, на котором эти работы основаны, ― понимание механизмов кроветворения.

Здесь есть несколько хороших примеров лекарственных препаратов, которые Институт фармакологии в последние годы разработал, в том числе ряд лекарств с антитромботической активностью, это препараты, которые позволяют бороться с тромбозами. Они, кстати, тоже были использованы в эпоху пандемии, потому что тромбозы ― одно из основных ковидных осложнений.

― Нам осталось сказать об Институте психического здоровья, есть ли там что-то свое, чего нет больше нигде?

― Институт психического здоровья ― тоже интересный и уникальный институт. Вообще, психиатрия ― особая область медицины и познания, и это накладывает свой отпечаток. Это люди не спешащие, неторопливые, размышляющие, ищущие компромисс, спокойные. Это специфика их медицинской направленности, и отчасти она отражается на том, чем институт занимается.

В Институте психического здоровья у нас очень сильна генетическая группа. Кстати, несколько лет назад, в 2019 г., по инициативе наших генетиков мы создали российский Консорциум по психиатрической генетике, куда вошли наши ведущие специалисты в этой области.

― Чем же занимаются генетики в психиатрии?

― Тем, что пытаются понять, каким образом реализуются осложнения, например при лечении шизофрении, каким образом персонифицировать лечение с помощью новых препаратов, изменения дозировок и схем лечения. Это очень актуальное направление, которое активно развивается.

Одно из ключевых направлений, в котором сейчас работает институт, ― посттравматические стрессовые расстройства (ПТСР). В нашей жизни среда, о которой мы много говорили, постоянно меняется, постоянно что-то происходит: то кризисы, то пандемии, то военные операции. И, разумеется, когда случаются глобальные катастрофы, это отражается на психологическом статусе участников этих процессов, жертв катастроф. Это всегда стресс, который может уходить в психиатрическую патологию и кончаться серьезными психическими нарушениями.

Одна из задач ― реабилитация людей с ПТСР. В нашей новой программе развития, которую мы приняли в этом году, один из наших стратегических проектов ― «Стресс.нет» ― как раз разработка полного комплекса подходов к выявлению пациентов с ПТСР, их реабилитации и коррекции, чтобы не допустить развития этого состояния в патологию.

― Чувствую, что в Томске генетика ― царица наук.

― Во-первых, я просто сам генетик, поэтому, может, чуть больше об этом говорю. Во-вторых, в этом нашем объединении разных институтов мы все равно базируемся на неких общих подходах, технологиях. А генетика ― одно из сквозных связывающих направлений, потому что она есть в любом заболевании, патологии. Генетика ― передовое направление с точки зрения технологий. Технологии генетики, молекулярной биологии применимы сейчас в любой отрасли.

― Вы согласны с тем, что именно генетика сделала медицину наукой?

― Этот тезис, который, может, и спорен, декларировал мой учитель академик В.П. Пузырев. Не все с ним тогда согласились. Но я считаю, что это основано на том, что генетика ― самая точная из медицинских наук. Она может получить количественные и качественные оценки патологических процессов в разных органах и тканях. Я с этим согласен.

Более того, мы ведь сейчас говорим не о медицине вообще, а о персонализированной медицине. А она основывается на индивидуальных особенностях каждого человека. А главное, что нас друг от друга отличает по своей сути, ― наши генетические особенности, наш геном. Я бы даже продолжил тезис Валерия Павловича: не только генетика сделала медицину наукой, но и современная медицинская генетика отчасти делает персонализированную медицину наукой. Не только генетика, разумеется, но без генетики ― никуда.