Исследователи из Боннского университета обнаружили, что небольшая молекула РНК, встречающаяся в природе, активирует мутировавший иммунный рецептор, запуская цепную реакцию. Учёные объяснили, как точечная мутация в иммунном рецепторе RIG-I превращает защитную систему организма в саморазрушительную силу и вызывает тяжёлые аутоиммунные заболевания, поражающие отдельные органы. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Immunology.
RIG-I — важный сенсор врождённой иммунной системы, который распознаёт вирусную РНК и активирует противовирусную защиту. Однако определённые изменения в генетическом материале, известные как мутации, могут сделать RIG-I сверхчувствительным, из-за чего иммунный рецептор будет ошибочно принимать собственную РНК организма за вирусную. Исследовательская группа обнаружила, что у мышей с мутацией RIG-I E373A, характерной для пациентов, спонтанно развился волчаночноподобный нефрит — тяжёлое и часто приводящее к летальному исходу воспаление почек. В отличие от классической волчанки, при которой воспаление возникает из-за отложения иммунных комплексов, у этих мышей заболевание было вызвано прямым воспалением почек, спровоцированным мутировавшим RIG-I.
Дальнейшие исследования показали, что короткая некодирующая РНК, известная как Y-РНК, которая в больших количествах вырабатывается в почках, напрямую связывается с мутировавшим RIG-I и вызывает его аномальную активацию. «Мы обнаружили, что Y-РНК действует как ложный сигнал тревоги для мутировавшего рецептора RIG-I, особенно в клетках почек», — говорит автор исследования профессор Хироки Като. «Этот локальный сбой в работе иммунной системы вызывает сильное воспаление, похожее на волчаночный нефрит у человека».
«С помощью передовых методов молекулярного и структурного анализа мы смогли показать, что мутантный белок RIG-I-E373A необычным образом связывается с Y-РНК, что приводит к активации рецептора даже без вирусной инфекции», — говорит первый автор исследования Сая Сато. «Эта аномальная активация приводит к тому, что клетки почек вырабатывают большое количество интерферонов и хемокинов, которые привлекают иммунные клетки и вызывают воспаление».
Однако исследователям также удалось определить потенциальную терапевтическую мишень: блокирование так называемого сигнального пути CCR2, который привлекает моноциты, относящиеся к белым кровяным тельцам, значительно снижает воспаление почек у подопытных мышей.
Мутации в гене RIG-I связаны с редкими наследственными заболеваниями, такими как синдром Синглтона — Мертен и системная красная волчанка. Это исследование позволяет лучше понять, как такие мутации могут избирательно повреждать почки. Результаты могут стать основой для разработки таргетной терапии, блокирующей активацию мутировавшего RIG-I или взаимодействующих с ним Y-РНК.
[Фото: ru.123rf.com]
