«Все наши разработки имеют большой прикладной потенциал». Интервью с членом-корреспондентом РАН Александром Мартыновым

Как работает фотодинамическая терапия при раке или воспалительных заболеваниях? Почему ученые считают, что таким путем можно решить проблему антибиотикорезистентности? Что такое молекулярная память и как она работает? Об этом рассказывает член-корреспондент РАН Александр Мартынов, главный научный сотрудник лаборатории новых физико-химических проблем Института физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН.

— Мы находимся в лаборатории новых физико-химических проблем. Означает ли это, что все старые проблемы вы решили?

— Последнего слова в науке не существует, но наука развивается таким образом, что решение каждой задачи ставит перед нами новые вопросы. Например, как можно усовершенствовать это решение, как расширить наши представления об окружающем мире. Поэтому новые проблемы возникают все время, и мы их с большим удовольствием решаем.

— А что это за новые проблемы?

— Конкретно наша подгруппа в составе очень большой лаборатории нашего института занимается химией тетрапиррольных соединений. Их названия могут показаться новыми, но на самом деле с ними знакомы абсолютно все. Это и красный гемоглобин в крови, и зеленый хлорофилл в растениях, и витамин В12 в мясе. В любом случае это один и тот же структурный тип — органическая молекула, похожая на кольцо, и в центре кольца находится атом металла. В геме это железо, в хлорофилле — магний, в витамине В12 — кобальт. И каждый такой комплекс, несмотря на то что у них очень схожие структуры, выполняет свои функции, которые природа в ходе биохимической эволюции за много миллиардов лет отточила до совершенства.

— Вы работаете именно с этими молекулами?

— Мы работаем с синтетическими аналогами этих соединений. Самые известные из них — фталоцианины, синие и зеленые красители. Их молекулы по форме похожи на природные макроциклы — гем и хлорофилл. Их очень много вокруг нас: это синий цвет джинсов, зеленый цвет в шариковых ручках, иногда даже синий цвет в зубной пасте. В первую очередь, эти соединения представляют собой красители, но они, подобно своим природным аналогам, способны также выполнять огромное количество различных функций. Например, одно из наиболее интересных для нас направлений — фотодинамическая терапия. Это современный метод лечения онкологических заболеваний, основанный на том, что патогенные клетки способны накапливать красители, в частности фталоцианины, и энергия возбуждения, полученная под действием света, передается, например, на молекулы кислорода, активирует их, в результате чего происходит клеточная гибель. Таким образом можно селективно уничтожить раковые клетки, не затрагивая здоровые ткани. Этот же прием лежит в основе лечения бактериальных заболеваний. Сейчас огромная проблема — антибиотикорезистентность, все о ней знают, но никто не понимает, что с ней делать.

— А вы знаете?

— Да, мы предлагаем один из возможных путей решения — это как раз фотодинамическая антибактериальная терапия. К антибиотикам бактериальные клетки умеют вырабатывать резистентность, а вот с активными формами кислорода у них это получается гораздо хуже.

— Как это будет работать?

— Это может работать, например, при обработке ран, когда не нужно вводить препарат в организм. В дерматологии это уже используется. И дальше под действием света через какое-то время патогенные клетки умирают, остаются только здоровые ткани.

— Значит, это можно делать только с поверхностными воспалениями? А если, например, пневмония — это можно каким-то образом использовать?

— Теоретически да. В принципе, это может работать в любом органе, куда можно ввести свет через световод. Фталоцианины хороши тем, что они поглощают свет в той области спектра, которая прозрачна для биологических тканей, поэтому в некоторых случаях и световод не нужен.

— В вашей лаборатории кипит жизнь: у вас много молодых людей, все что-то делают. Чем они заняты?

— У нас несколько направлений деятельности, связанных с упомянутыми макроциклами. Первое — фотодинамика, второе — катализ, где наши соединения проявляют сходство с гемом крови. Мы переносим очень активные малые молекулы, которые называются карбенами. Это один из ключевых методов получения новых соединений, которые могут быть использованы, например, в синтезе фармацевтических препаратов для получения искусственных аминокислот. Направление с фталоцианинами особенно перспективно: в отличие от многих уже известных катализаторов, наши требуют минимальных количеств катализатора для проведения реакций без потери эффективности.

— А что такое конструирование молекулярных магнитных материалов?

— Это следующее направление нашей работы. Мы знаем, что современный техногенный мир построен на запоминающих устройствах, в которых работают магниты. Запоминающие устройства можно до определенной степени миниатюризировать, но в какой-то момент это должно доходить до уровня отдельных молекул. Для этого предполагается использование молекулярных магнетиков, когда на одну молекулу можно записать под действием магнитного поля один бит информации. Таким образом можно добиться колоссальной плотности записи информации.

— Это будут какие-то принципиально новые устройства, еще меньше нынешних?

— Это будут принципиально новые устройства, химики уже понимают, что нужно синтезировать для получения молекулярных магнетиков. Вопрос к тому, как это будет реализовано с точки зрения инженерии.

— И как?

— Мы пока не знаем. Скорее всего, это будет не смартфон на молекулярной памяти, квантовый компьютер, о котором сегодня так много говорят. Проблема заключается в том, что наиболее эффективные молекулярные магнетики боятся воды, воздуха и т.д. Наши же фталоцианины не боятся ничего — они спокойно себя ведут на воздухе, они стабильны, их можно нагревать до 400°. Они могут возгоняться — из газовой фазы можно получать тонкопленочные материалы. Они переживают контакты с концентрированными кислотами, щелочами. Можно предположить, что тонкопленочные материалы, которые можно делать из фталоцианинов, могут лечь в основу этих молекулярных запоминающих устройств. Но опять же повторюсь, что практическая реализация — это вопрос не к химикам, а к инженерам. Мы как химики можем предложить свои решения.

— Какие еще есть интересные идеи?

— Одна идея, объединяющая все эти направления, уже давно развивается у нас в лаборатории. Этому во многом способствовало наше международное сотрудничество с профессором Жан-Пьером Соважем из Института супрамолекулярной химии и инженерии в Страсбурге, лауреатом Нобелевской премии по химии. Это создание молекулярных переключателей, которые под действием внешних факторов меняют свои свойства. С такими переключателями не нужно синтезировать новую молекулу для каждой конкретной задачи, а можно попытаться каким-то образом воздействовать на уже существующую, чтобы в ней что-то перегруппировалось, перестроилось, переключилось и она начала выполнять новую функцию.

— В каких случаях это необходимо?

— На самом деле так работает живая природа. Она очень экономна: все, что происходит в природе, образовано из очень небольшого количества строительных блоков, но они полифункциональны. В принципе, само по себе молекулярное переключение лежит в основе жизни.

— Например?

— Любые ферменты — это молекулярные машины, молекулы, которые отвечают за мышечное движение. Мы сейчас разговариваем, а они в наших клетках синтезируют ДНК: расплетают эти цепи, сплетают их обратно, делят клетки. Так работают молекулярные машины.

— Если все это уже существует в природе, то зачем еще что-то создавать?

— Мы пока не можем заставить эти машины действовать таким образом, каким бы нам хотелось. Например, возвращаясь к тому же катализу: Нобелевская премия по химии была вручена за направленную мутацию ферментов для того, чтобы ферменты делали не то, что они должны делать в живой клетке, а проводили бы те реакции, которые нам нужны, например те же реакции переноса карбена. Подобные ферменты устроены следующим образом: в них есть молекула гема — ранее упомянутое кольцо с атомом железа в центре, а вокруг белковая оболочка. В своей базовой комплектации такие ферменты переносят кислород для окисления органических веществ. Изменение белкового окружения, вызванное введением мутаций или заменой аминокислот, может привести к тому, что ферменты начнут выполнять функции, нехарактерные для клетки. Это происходит потому, что она никогда не сталкивалась с веществами, которые мы пытаемся ей предложить для проведения органического синтеза внутри нее. Путем направленной эволюции ферментов можно заставить клетку делать то, что нам нужно, и она это будет делать очень эффективно. Это откроет совершенно новые главы нашей деятельности.

— Где это может быть востребовано?

— Например, в синтезе фармацевтических препаратов. Их производство может стать более эффективным и экологичным.

— Это каким-то образом касается живого организма? Можно ли в нем запустить такой процесс?

— Обычно все это делают на бактериях. Здесь, я думаю, рано или поздно возникнет вопрос биоэтики, если переходить к живому организму. К бактериям обычно таких требований не предъявляют. Возвращаясь к идеям о таком синтезе: проблемы заключаются в том, что химики из этого процесса выпадают, потому что эти биотехнологические методики им в большинстве своем недоступны. Мы же со своей стороны пытаемся синтезировать катализаторы, чтобы их активностью можно было управлять, просто меняя растворитель. У нас уже есть примеры, когда одна и та же молекула в зависимости от того, в какие условия мы ее помещаем, может по-разному катализировать химическую реакцию из одних и тех же исходных веществ, позволяя получать разные продукты. Это к вопросу о мультифункциональности, чувствительности наших молекул к условиям внешней среды и к конструированию таких молекулярных переключателей.

— Вы сказали о бактериях. Можно ли их каким-то образом переучить, изменить их молекулярные свойства, чтобы они переключились и перестали быть болезнетворными в случае того или иного заболевания?

— Я как химик вряд ли вам могу ответить на этот вопрос со знанием дела. Скажем так: это было бы неплохо. Бактерии, насколько я понимаю, мутируют гораздо быстрее, чем мы успеваем с ними что-то сделать. Проблема с теми же антибиотиками в том, что, как правило, когда проводят даже клинические испытания новых молекул, появляется шанс получить резистентный штамм.

— Какие есть интересные идеи на будущее?

— Катализ сейчас — то направление, которое лично меня интересует больше всего. Нам важно понять, почему те или иные молекулы в катализе работают именно так, как они работают, что именно в структуре молекул отвечает за их каталитическую активность. Это при том, что мы можем синтезировать кольца разной формы, с разными заместителями, помещать туда не только железо или кобальт, как в живой природе, а практически всю таблицу Менделеева, все металлы и даже некоторые неметаллы. Не всегда очевидно, к чему конкретно это нас приводит. Здесь ведется очень большая работа, потому что нужно перебрать огромное количество различных структурных типов в различных реакциях, желательно сделав все в одних условиях, чтобы почувствовать, в чем разница каталитической активности. С другой стороны, ведется очень большая расчетная работа с использованием методов квантовой химии.

— Обычно химики говорят, что им помогает искусственный интеллект. А вам?

— Думаю, что рано или поздно ИИ к этому подключится. Как вы правильно заметили, у нас есть молодые, очень талантливые исследователи, которые работают в этом направлении. Возвращаясь к фотодинамической терапии: сейчас очень интересно меняется парадигма того, как нужно конструировать препараты для фотодинамической терапии. Когда эта тема еще только начинала развиваться, было выработано некоторое количество требований к молекулам, и эти требования, как мы сейчас понимаем, очень сильно ограничивали круг возможных объектов. Если мы говорим о том, чтобы использовать это в медицине, то очевидные требования будут включать растворимость в воде, совместимость с биологическими средами (с плазмой крови, с клеточными стенками), для того чтобы эти молекулы могли быть доставлены в те самые патологические ткани, накопиться там и начать работать.

— Вы считаете, что эти представления устарели?

— Мы считаем, что их можно расширить. Можно получать молекулы, которые не настолько хорошо растворяются в воде, как хотелось бы, и тем не менее они работают. Более того, одна и та же молекула может выполнять сразу несколько функций, например генерировать активные формы кислорода, вырабатывать под действием света тепло, потому что биологические ткани в принципе довольно плохо переживают тепловой шок. Их можно использовать для диагностики. Например, некоторые из них светятся при облучении, то есть можно увидеть по люминесценции, как вещество накапливается в тканях. Есть магнитоконтрастные вещества, накопление которых можно отслеживать методом магнитно-резонансной томографии. На поверхность молекул можно пришивать различные функциональные группы, которые будут продвигать их в те самые клетки, которые нужно уничтожить. По сути, это векторы, которые отвечают за селективность. Все это можно сделать на одном макроцикле путем не очень сложных структурных вариаций. Конечно, дальше возникнет большой вопрос, как все это будет работать не в клетках, а хотя бы в органах, а уже дальше — в живых организмах. Клинические испытания — очень тяжелый, долгий и дорогой процесс. Даже если вещество успешно прошло первую и вторую фазы клинических испытаний, нет никакой гарантии, что оно пройдет и третью. К сожалению, известно довольно много таких примеров. Но по крайней мере в своей химии мы можем очень широкими мазками обрисовать тот круг объектов, который интересен для дальнейшего изучения.

— Есть ли уже какие-то разработки, которые нашли применение?

— Пока, к сожалению, не могу таким похвастаться, мы все-таки в значительной степени занимаемся фундаментальной наукой. Сейчас мы больше фокусируемся на прикладных задачах, потому что каждое из обозначенных направлений в принципе может быть применено на практике.

— Наверное, вам хотелось бы узнать, что человека вылечили с помощью того метода, который вы разработали?

— Этот метод разработан не нами — он существует. Более того, в России он входит в систему госгарантий по ОМС. Другое дело, что существует очень немного препаратов, которые работают в различных типах опухолей. Есть несколько отечественных препаратов, но как раз со фталоцианинами вопрос открытый. Единственный в мире препарат, который был разрешен, — «Фотосенс», но сейчас его производство фактически остановлено.

— Почему?

— Были разработки начала 1990-х гг. В силу специфики времени сейчас он не производится, а врачам он нужен. Мы хотели бы, чтобы такое производство возродилось на новых, современных условиях и чтобы у нас были такие отечественные препараты. Решение этой задачи не требует объяснения, зачем мы этим занимаемся. Если однажды нам удастся ввести в клинику хотя бы одно из веществ, которое мы синтезировали, наверное, можно будет сказать, что жизнь удалась.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ