На основании геномных данных 10000 пациентов исследователи из лаборатории разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий  Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ подсчитали количество онкогенных мутаций различных молекулярных и функциональных типов в разных видах рака у пациентов различных демографических и клинических групп. Главной целью классификации было разделение мутаций на значимые и незначимые, чтобы в дальнейшем упростить подбор необходимой терапии. Результаты исследования опубликованы в журнале PLOS Genetics.

Распределение онкогенных мутаций по типам рака*. Источник: PLOS Genetics

Распределение онкогенных мутаций по типам рака*. Источник: PLOS Genetics

 

«Смертность от рака составляет примерно половину случаев общей смертности, а мутации и различные хромосомные дефекты считаются главной причиной и одновременно механизмом развития рака. Мы анализируем их, чтобы выявлять мишени для потенциальных терапевтических воздействий, чтобы знать, на какие гены, на какие белки воздействовать», — рассказывает Алексей Беликов, один из авторов исследования, старший научный сотрудник лаборатории разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ.

Для классификации мутаций, в том числе на значимые и незначимые, ученые разработали четыре собственных биоинформатических алгоритма, с помощью которых обработали геномные данные из самой крупной базы данных пациентов с онкологией — TCGA PanCanAtlas.

«Один из четырех алгоритмов, которые мы создали, выявляет онкогенные хромосомные дефекты, возникающие в опухолях. До сих пор в мире существовала только одна подобная программа — у американцев, — объясняет Алексей Беликов. — В результате оказалось, что наш алгоритм выявляет дефекты, которые по какой-то причине не выявляла уже существующая программа. Причем эти дефекты подтверждаются другими научными исследованиями».

Среди большого количества мутаций и различных хромосомных аномалий новые алгоритмы позволили выявлять те, которые являются значимыми для развития раковой опухоли. В частности, было выявлено, что в некоторых видах рака на развитие опухоли влияет только одна онкогенная мутация, а в некоторых — два десятка.

«Если взять образец опухоли конкретного пациента и отсеквенировать его, анализ может показать сотни мутаций, и для лечения придется подобрать ингибиторы сотни белков, что не представляется возможным, — говорит Алексей Беликов. — Наш анализ показывает, что в среднем значимыми оказываются 12 мутаций на опухоль, и это позволяет в дальнейшем воздействовать именно на нужные белки, а не действовать вслепую».

Исследование позволило с высокой точностью определить количество различных типов онкогенных мутаций. Были проведены классификации по полу и возрасту пациентов, типу и стадии рака, а также по другим критериям.

Помимо ответов, проведенная классификация ставит большое количество вопросов и открывает перспективы для дальнейшей работы. Например, почему существует такая большая разница в количестве и составе онкогенных мутаций между типами рака? Почему для инициации рака щитовидной железы достаточно только одной онкогенной мутации, а при карциномах мочевого пузыря наблюдается два десятка? Почему у одних видов рака нет изменений в онкогенах, а у других нет изменений в опухолевых супрессорах? Объясняются ли эти различия разным тканевым микроокружением, к которому эти опухоли должны приспосабливаться? Почему тогда для некоторых пациентов с одним и тем же типом рака достаточно одной онкогенной мутации для развития обнаруживаемой опухоли, тогда как у других опухоли не диагностируются, пока не будут накоплены десятки мутаций? На все эти вопросы еще предстоит ответить.

Распределение онкогенных мутаций по возрасту. Источник: PLOS Genetics

Распределение онкогенных мутаций по возрасту. Источник: PLOS Genetics

 

Ученые выдвигают гипотезы относительно некоторых из этих вопросов в своем исследовании; другие же, такие как причина высокой вариативности количества и состава онкогенных мутаций между типами рака, пока остаются без ответа. «В целом, наша работа вносит определенную ясность в распределение онкогенных мутаций различных классов в различных демографических и клинических группах пациентов», — резюмирует Алексей Беликов.

«Наше исследование имеет большое значение для развития персонализированной онкологии. В продолжение этой работы мы уже разработали новый биоинформатический подход к определению онкогенной силы мутаций в ключевых генах. Доказав значимость мутаций этих генов для злокачественного перерождения нормальных клеток in vitro и in vivo, мы сможем пролить свет на молекулярные механизмы возникновения и развития рака, что в перспективе позволит осуществить оптимальный выбор мишеней для персонализированной терапии каждого онкологического пациента», — поясняет Сергей Леонов, заведующий лабораторией разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ.

 

*Список типов онкогенных мутаций и хромосомных дефектов:

Легенда

 

 

 

 

 

 

 

 

Типы рака:

ACC     Адренокортикальная карцинома

BLCA   Уротелиальная карцинома мочевого пузыря

BRCA   Инвазивная карцинома молочной железы

CESC   Цервикальный плоскоклеточный рак и эндоцервикальная аденокарцинома

CHOL   Холангиокарцинома

COAD  Аденокарцинома толстой кишки

DLBC   Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

ESCA   Рак пищевода

GBM    Мультиформная глиобластома

HNSC   Плоскоклеточный рак головы и шеи

KICH    Хромофобная почечно-клеточная карцинома

KIRC    Почечная светлоклеточная карцинома

KIRP    Почечная папиллярно-клеточная карцинома

LGG     Глиома головного мозга более низкой степени тяжести

LIHC     Гепатоцеллюлярная карцинома печени

LUAD   Аденокарцинома легкого

LUSC   Плоскоклеточный рак легкого

MESO  Мезотелиома

OV       Серозная цистаденокарцинома яичника

PAAD   Аденокарцинома поджелудочной железы

PCPG   Феохромоцитома и параганглиома

PRAD   Аденокарцинома простаты

READ   Аденокарцинома прямой кишки

SARC   Саркома

SKCM  Кожная меланома

STAD   Аденокарцинома желудка

TGCT    Опухоли зародышевых клеток яичка

THYM   Тимома

THCA   Рак щитовидной железы

UCS     Карциносаркома матки

UCEC   Рак эндометрия тела матки

UVM     Увеальная меланома

 

Информация и фото предоставлены пресс-службой МФТИ