Решением Сибирского отделения РАН в его рамках организован Центр компетенций по борьбе с особо опасными инфекциями (Центр «Антивирус»).
Заместитель председателя СО РАН доктор физико-математических наук Сергей Робертович Сверчков объяснил принципиальное отличие Центра «Антивирус» от сформированной немного ранее под эгидой Сибирского отделения Межведомственной рабочей группы (МРГ) по борьбе с островирусными инфекциями. «МРГ — это орган координации действий, можно сказать, оперативный штаб, — подчеркнул ученый. — “Антивирус” же выступает в роли специализированного R&D-центра по созданию инновационных лекарственных препаратов с охватом полного жизненного цикла продукта — от лабораторной до промышленной стадии. Отдельно следует выделить математическую компоненту: моделирование распространения инфекции в территориальном и социальном разрезе, а также поведения патогенов в организме и его реакций на заражение. Центр выступает высокопрофессиональным подрядчиком, он будет выстраивать работу с научными организациями, индустриальными партнерами, властями всех ветвей и уровней, университетами. Главная задача — скорейшая передача в систему здравоохранения новейших антиинфекционных препаратов».
Директор нового Центра член-корреспондент РАН Нариман Фаридович Салахутдинов использует для этой структуры термин think tank — «мыслесборник», мозговой центр. «Он должен иметь компетенции и ресурсы для быстрого реагирования на угрозы, связанные с распространением инфекционных заболеваний: как новых, так и давно известных, далеко не только вирусных. Распространение COVID-19 — безусловный триггер, но не единственная предпосылка и назначение нашего Центра, — говорит Н. Салахутдинов. — Заболевания бактериального генеза, такие как туберкулез (убийца номер один по всем статистическим выкладкам) или урогенитальные инфекции, также несут огромную опасность, но сейчас ситуация заставляет сосредоточиться на вирусах, потому и появилось дополнительное короткое название нашего Центра».
Ученый особо отметил, что разработка вакцины против COVID-19 — важнейшая задача, но она не решает проблему помощи уже заболевшим. Здесь работают другие механизмы: не иммунного ответа, а химиотерапевтического подавления вируса специальными низкомолекулярными препаратами, попросту лекарствами. Опыт человечества показывает, что такие опасные заболевания, как ВИЧ и гепатит С, по сей день пока не поддаются вакцинации, но с определенным эффектом сдерживаются химическими средствами. Однако их создание — сложный многоэтапный процесс. Он начинается с широкого виртуального скрининга аналогов и производных активных соединений. «Это кропотливая пошаговая работа, рутинная, строго регламентированная, — подчеркнул Н. Ф. Салахутдинов. — Отбрасываются одни варианты, подключаются другие, просчитываются и пересчитываются».
Первые этапы расчетов включают в себя оценку эффективности исследуемых соединений методами молекулярного докинга (математического моделирования взаимодействий активного вещества с патогеном) по различным протоколам. Результаты докинга позволяют выбрать исходные классы соединений, и далее экспериментальным образом определяются наиболее перспективные позиции: сначала так называемые соединения-хиты, затем соединения-лидеры. Главный критерий попадания в эти группы — специфическая активность, то есть высокая способность ингибировать патоген, хотя важна нетоксичность для других клеток организма, отсутствие побочных эффектов, растворимость, выводимость и так далее. Соединения-лидеры исследуются на животных, эти исследования строго регламентированы и длятся минимум полтора года, еще столько же идут клинические испытания на пациентах. «Заявления о доведении новых лекарств до практического применения за считанные месяцы не нужно принимать всерьез, — прокомментировал ученый. — Это не более чем погоня за общественным вниманием».
«Наш Центр собирает компетенции по цепочке, — рассказал Нариман Салахутдинов. — Она начинается с медицинских химиков и математиков, проводящих скрининг первоначально отобранных веществ, продолжается вирусологами, которые подключаются на этапе определения и изучения соединений-лидеров. Фармакологи проводят их доклинические испытания, медики — клинические. Наконец, производственники осваивают выпуск новых лекарств». В числе индустриальных партнеров ученый назвал томскую группу компаний ИФАР, основанную известным фармакологом доктором медицинских наук Вениамином Абрамовичем Хазановым.
«Вся эта цепочка собрана нами, за исключением вирусологического звена, роль которого выполняет Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии “Вектор”, с которым налажено давнее и плодотворное сотрудничество», — уточнил Нариман Фаридович. Одним из перспективных направлений этой коллаборации он назвал поиск медикаментозного ответа на возбудитель инфекционной геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), уже проявившейся на Дальнем Востоке и Урале. «Против этого заболевания сегодня нет ни одного лекарства, — отметил Н. Ф. Салахутдинов. — Однако совместно с “Вектором” нашим Новосибирским институтом органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН завершен проект по разработке триединого пакета из диагностикума, вакцины и лекарственного средства от ГЛПС. Результаты переданы в Фонд перспективных исследований РФ, занимающийся противодействием новым угрозам». Также синтезирован новый препарат против гриппа — «Камфецин», активный в отношении штаммов вируса А (H1N1) pdm09, A/PR (H1N1), A/Aichi (H3N2), A/mallard (H5N2), B/Lee. Проведен полный цикл доклинических исследований, Минздрав России буквально на днях дал разрешение на клинические — ими займется упомянутый выше ИФАР.
Если вернуться к помощи заболевшим COVID-19, то межинститутской командой ученых разрабатывается использование комплексов противовоспалительных препаратов с глюкозаминными природными веществами, позволяющих создавать наноразмерные частицы, которые подаются в легкие ингаляционным путем (сегодня идут опыты на лабораторных животных). Такие комплексы обладают способностью закрепиться в месте попадания в легкие и осуществлять длительное воздействие лекарственного агента, эффективно купируя процесс воспаления. Нанопрепараты не имеют аналогов в мировой практике лечения пневмонии и могут служить эффективным дополнением или даже заменой искусственной вентиляции легких.
«Сегодня первые шаги Центра компетенций по борьбе с особо опасными инфекциями связаны, безусловно, с пандемией коронавируса, — подчеркнул Нариман Салахутдинов. — Но как стабильно работающая структура он должен быть нацелен на будущие угрозы, на новые инфекции различного генеза — таковых даже на протяжении одной человеческий жизни возникает немало, COVID-19 не первая и не последняя. Для этого нужно столь же стабильное государственное финансирование, и немалое: речь идет далеко не о самой малобюджетной отрасли научного знания. Нам требуются, например, большие количества лабораторных животных и обширные химические библиотеки — не бумажные, а коллекции соединений».
Математическое направление работы Центра «Антивирус» представил член Президиума Сибирского отделения РАН заведующий кафедрой Новосибирского государственного университета член-корреспондент РАН Сергей Игоревич Кабанихин. «В рамках новой структуры есть два основных предмета моделирования: химические вещества во взаимодействиях с патогеном в организме человека и распространение инфекции в пространстве-времени, — рассказал ученый. — Есть, конечно, и третий аспект, который я называю D-COVID-19 (то есть digital — цифровой). Это медийные волны, поражающие и деформирующие общественное сознание с молниеносной быстротой при несоблюдении правил информационной гигиены. Но такая тематика в компетенции Центра пока что не включена».
Моделирование эпидемии начинается со сбора статистической информации, которая не всегда бывает полной и достоверной. Сергей Кабанихин считает, что математические методы позволяют корректно заполнять эти пробелы: «В частности, область моих научных интересов — обратные и некорректные задачи, основы теории которых заложены еще в СССР Андреем Николаевичем Тихоновым, Михаилом Михайловичем Лаврентьевым и Валентином Константиновичем Ивановым. Применительно к эпидемиологии в них могут быть не известны коэффициенты уравнений, и даже начальные условия: например, число скрытых вирусоносителей. Без этих данных невозможно корректно моделировать распространение эпидемии. Однако для выявления таких важных, но неизвестных величин каждый день появляется новая информация — сведения о количестве выздоровевших, умерших, тех, кто проходит лечение в клинике или дома. Эти дополнения дают возможность восстановить (с той или иной степенью точности) изначально неизвестные параметры математической модели распространения вируса. А значит, применить ее для анализа дальнейшего развития эпидемии и для предсказания последствий введения тех или иных ограничений». «Если обобщить, то наличие ежедневно поступающей информации позволяет восстанавливать неизвестные параметры для того, чтобы построить более адекватную модель развития эпидемического процесса, — пояснил математик. — В гео- и астрофизике, в фармакокинетике и других областях мы занимались точно тем же — определением неизвестных коэффициентов по дополнительной достоверной информации. В математической эпидемиологии и иммунологии большой задел имеют ученики и последователи Гурия Ивановича Марчука, с которыми мы работаем в постоянном контакте, так же, как и со многими другими коллегами из России и зарубежных стран».
Модели распространения коронавирусной инфекции в первом приближении сегодня созданы в Москве, Санкт-Петербурге, Новосибирске, Красноярске и других центрах, их визуализации иногда попадают в СМИ. Но ученые выступают против преждевременных «математически обоснованных» прогнозов, тем более из рук неспециалистов. «Многое нам пока не понятно, — констатировал Сергей Кабанихин. — Построенный на основе некоторых уравнений график показывает рост распространения инфекции, а фактически процесс приостанавливается или, наоборот, дает более резкий, чем на модели, всплеск. Это связано со сложностью исследуемого явления, которое требует поиска и введения максимального количества факторов воздействия на ситуацию, как прямого, так и косвенного: конкретных деталей режима изоляции и медицинской статистики в том или ином регионе, особенностей транспортных потоков и многих других».
«Интересных моделей, связанных с распространением коронавируса, много, — подчеркнул ученый. — Несколько уже размещены в открытом доступе: подставляйте параметры и предсказывайте! Но все эти модели надо проверить, сравнить, понять плюсы и минусы. В перспективе необходима комплексная модель, настроенная для конкретных локаций, городов, регионов. Важно понимать, что это не будут долговременные решения на все времена. Они должны постоянно уточняться, ведь каждый день может вносить какие-либо коррективы. Тогда модель будет постепенно всё более приближаться к адекватной, наиболее точно отражающей динамику COVID-19. Разработка такой комплексной модели и является одной из целей нашего семинара».
«На втором заседании мы обсуждали модель, которая могла бы стать базовой, — поделился С. И. Кабанихин. — Используя известные системы уравнений, можно моделировать ситуацию в каждом регионе, подключать по мере поступления данные о перемещениях людских потоков, уточнения о передаче инфекции, всё более детальные характеристики заболевания. Наши молодые ученые — Ольга Игоревна Криворотько и Николай Юрьевич Зятьков — уже это делают с помощью коллег из других городов и стран. Пока что это проходит под эгидой Математического центра в Академгородке и упомянутого выше Центра “Антивирус”. Ольга Криворотько получила некоторую критику за то, что продемонстрировала на семинаре один из сценариев развития эпидемии, но она привела расчеты для простейшей модели с небольшим количеством данных и с очень серьезным списком ограничений (пока еще не всё учтено, планируется переход на суперкомпьютер и параллельные вычисления). Но были и положительные конструктивные отклики, которые стали началом коллективной работы над совершенствованием этой модели, к привлечению результатов и алгоритмов математической статистики, теории графов, нейронных сетей. Основой является теория обратных задач и новейшие достижения прикладной математики: обратные задачи на случайных графах, идентифицируемость, тензорные разложения, глобальная оптимизация».
Для построения моделей важны и характеристики передачи инфекции, из которых основным каналом является близкий контакт (разговор, даже нахождение рядом с инфицированным). «Высокозаразный мелкий аэрозоль с частицами менее 10 микрон способен отдаляться от носителя дальше одного метра и зависать, — сослался математик на недавнюю публикацию американского научного издания The New England Journal of Medicine. — И если крупный аэрозоль, отлетающий в пределах одного метра, попадает только в носоглотку, то мелкий проникает сразу в бронхи и альвеолы, то есть создает больший риск тяжелой пневмонии».
Проблема множественности факторов и постоянного обновления данных усложняет и проблему моделирования поведения вирусов в организме живого существа. «Буквально каждые день приносит новую информацию, — отметил ученый. — Например, стало известно, что коронавирус воздействует не только на дыхательные пути, но и на мозг. Значит, модели функционирования патогена должны быть пересмотрены в сторону диверсификации. Агентов взаимодействия с вирусом в организме очень много, наша внутренняя система с точки зрения математика намного сложнее социальной». С. И. Кабанихин подчеркнул при этом важность создания таких моделей «здесь и сейчас» — например, чтобы осознать критическую дозу внедрения в организм вирусного материала, при превышении которой (с учетом возраста, веса, анамнеза и других параметров) заболевание неминуемо.
«В целом Сибирское отделение РАН, независимо от преходящих условий, встало на путь формирования в своей структуре компактных центров компетенций, направленных на проблематику и национальной, и глобальной значимости, — резюмировал заместитель председателя СО РАН Сергей Робертович Сверчков. — Напомню о недавнем создании в Сибирском отделении Международного научного центра по проблемам трансграничных взаимодействий в Северной и Северо-Восточной Азии. Я согласен с Нариманом Фаридовичем в том, что такие центры должны ориентироваться на перспективу и работать на опережение, обладать определенным прогностическим потенциалом. Пандемии, экономические кризисы, экологические бедствия и другие угрозы во многом предсказуемы, если государства поддерживают соответствующие научно-организационные инициативы».
Андрей Соболевский
Фото из открытых источников (1, анонс), Александры Федосеевой (2), предоставлено Сергеем Кабанихиным (3)
