Нобелевский лауреат иммунолог Пауль Эрлих в начале ХХ в. считал бессмысленной и неправдоподобной идею о том, что иммунная система, призванная защищать нас от болезней, может нападать на собственный организм. Сегодня пациенты и врачи знают, что аутоиммунные патологии более чем реальны, а некоторые из них связаны с генетической предрасположенностью. Около 80 известных заболеваний поражают миллионы людей по всему миру. При этом среди заболеваний органов эндокринной системы аутоиммунные патологии составляют значительную часть. В чем причина атак иммунитета на собственный организм? Почему такие заболевания чаще поражают женщин? Как стресс запускает аутоиммунные реакции? Рассказывает член-корреспондент РАН Екатерина Анатольевна Трошина.

Екатерина Анатольевна Трошина — директор Института клинической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, доктор медицинских наук, член-корреспондент Российской академии наук.

— Когда говорят об аутоиммунных заболеваниях, упоминают, что иммунная система атакует собственный организм. Верна ли эта формулировка?

— Действительно, когда мы говорим про аутоиммунные заболевания, то ассоциируем их с девизом «Свои против своих». Это та уникальная ситуация, когда иммунные агенты атакуют органы собственного организма.

Две древнейшие системы, эндокринная и иммунная, гармонично функционирующие и выполняющие важнейшие функции (обеспечение метаболического контроля всех процессов развития и жизнедеятельности и защиту от угрожающих организму агентов), вдруг вступают в конфликт. Аутоиммунная агрессия направлена против желез внутренней секреции. Даже недоступные ранее для атакующих антител «забарьерные» органы, становятся объектами их атаки. Изменяется функция эндокринных желез, а нарушения гормональной регуляции, в свою очередь, влияют на иммунную систему, ослабляя ее. Конфликт систем возникает, развивается и прогрессирует.

Среди заболеваний органов эндокринной системы значительную часть составляют аутоиммунные патологии. Всемирная организация здравоохранения придает им колоссальное значение. Неслучайно XXI в. был объявлен ВОЗ «столетием аутоиммунной патологии». Количество людей, страдающих различными аутоиммунными заболеваниями, ежегодно утраивается.

В своей работе я чаще сталкиваюсь с аутоиммунными патологиями эндокринной системы. Но, конечно, в нашей специальности мы встречаем комплексные проблемы и должны как врачи, как ученые и исследователи всесторонне и многогранно оценивать пациента, который страдает аутоиммунными эндокринопатиями.

— Только ли Т-клетки ответственны за аутоиммунные заболевания?

Т-клеточный блок иммунитета сегодня наиболее изучен и описан. Ученые и врачи четко понимают механизмы, по которым реализуется иммунный ответ с участием Т-клеток. Но не менее интересно с научной и практической точек зрения B-клеточное звено иммунитета.

Известно, что регуляторные B-лимфоциты играют немаловажную роль в формировании аутоиммунной патологии. Здесь важно упомянуть такие понятия, как центральная и периферическая толерантность, — ключевые в иммунологии. Нарушение этих процессов приводит в итоге к аутоиммунной агрессии. И Т-клеточное, и В-клеточное звенья вовлечены в процесс нарушения как центральной, так и периферической толерантности.

Если рассматривать заболевания органов эндокринной системы, то здесь множество проблем связаны с нарушениями в главном комплексе гистосовместимости, так называемой HLA-системе. Это индивидуальный набор различного типа белковых молекул, расположенных на клеточной поверхности. Набор антигенов (HLA-статус) уникален для каждого человека, но определенные генетические предрасположенности приводят к нарушению функционирования комплекса гистосовместимости. Именно они запускают целый каскад механизмов, которые приводят к аутоиммунным заболеваниям.

Например, существует множество различных патологий щитовидной железы — органа, имеющего огромное значение в человеческом организме. Она регулирует, по сути, все процессы метаболизма, в том числе отвечает за формирование головного мозга плода.

На картине известного фламандского живописца Питера Пауля Рубенса "Соломенная шляпка" изображена женщина с типичными признаками болезни Грейвса

На картине известного фламандского живописца Питера Пауля Рубенса "Соломенная шляпка" изображена женщина с типичными признаками болезни Грейвса

Источник: Музеи мира

В практике встречаются аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса — аутоиммунные заболевания щитовидной железы, которые сопровождаются нарушением ее функции. С одной стороны, у человека может развиться гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы); с другой стороны — тиреотоксикоз (повышение функции щитовидной железы): обратная ситуация, при которой антитела как бы подменяют собой рецептор тиреотропного гормона. Они «садятся» на этот рецептор и либо начинают стимулировать его вместо тиреотропного гормона, либо блокируют его функцию. Это вызывает усиление или снижение выработки гормонов щитовидной железы.

Генетическая предрасположенность не означает, что человек сразу рождается с заболеванием, но на каком-то этапе жизни случается нечто, что становится спусковым крючком. Чаще всего за это ответственны вирусная инфекция или стресс. Широкомасштабные исследования, проведенные после Второй мировой войны, показали всплеск аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, вызванных сильным стрессом. Кстати, у женщин таким «спусковым крючком» может стать беременность. Это не значит, что не нужно беременеть. Нужно, но желательно знать о заболеваниях, которые встречались у близких родственников, потому что многие генетические аспекты наследуются, в том числе предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям.

— То есть аутоиммунные заболевания можно считать наследственными?

— Да. Очень часто к нам в Институт клинической эндокринологии обращаются пациенты с каким-то одним аутоиммунным заболеванием, чаще всего щитовидной железы, или сахарным диабетом I типа. Это наиболее распространенные аутоиммунные проблемы в эндокринологии. Обследуя этих пациентов, мы прицельно начинаем выявлять так называемые латентные формы других аутоиммунных патологий.

Существуют два больших блока заболеваний, которые относятся к аутоиммунным полигландулярным синдромам. Речь идет о ситуации, когда сразу несколько органов поражены посредством аутоиммунной атаки. Например, аутоиммунный полигландулярный синдром I типа определяется четкой генетической предрасположенностью. В этом случае наблюдается «поломка» в одном-единственном гене аутоиммунного регулятора — AIRE.

Аутоиммунный полигландулярный синдром II типа поражает систему HLА. Из-за этого у человека последовательно в течение жизни появляются друг за другом аутоиммунная патология щитовидной железы, аутоиммунная недостаточность надпочечников, аутоиммунный гастрит, аутоиммунный сахарный диабет.

— Продолжая разговор о диабете I типа, не могу не спросить о механизмах. Некоторые исследования говорят о том, что бета-клетки людей с диабетом производят повышенное количество молекул, которые Т-клетки, ответственные за аутоиммунные реакции, считают мишенями. Что вы думаете об этой теории? Ведутся ли в России подобные исследования?

— Конечно, такие исследования проводятся и в нашей стране. Как я уже сказала, практически все звенья иммунитета задействованы в патогенезе развития сахарного диабета I типа. Складывается ситуация, при которой страдают клетки, формирующие островок Лангерганса, то есть β-клетки поджелудочной железы. Если ранее мы думали, что сахарный диабет I типа протекает по одним законам, то сейчас уверены в том, что это заболевание отчасти гетерогенное. Сегодня мы видим многообразие форм диабета I типа.

— Известно, что из пяти заболевших четыре почти всегда женщины. Почему аутоиммунные заболевания чаще поражают женщин, нежели мужчин?

— Это действительно так. Женщины в отличие от мужчин беременеют и рожают детей. И, как мы уже сказали, это мощный триггерный фактор, который может запускать аутоиммунные процессы. Более того, на сегодня существует интересная теория фетального микрохимеризма. Когда ребенок находится в стадии плода, кровоснабжение и его, и матери, по сути, реализуется в одной системе. Между ними происходит постоянный взаимообмен определенных веществ. После рождения вещества, оставшиеся в кровотоке матери, называют микрохимерами. Эти остаточные элементы могут быть ответственны за триггерные процессы в отношении аутоиммунных патологий у матери. Действительно, есть исследования, которые свидетельствуют о том, что у многодетных матерей аутоиммунные заболевания встречаются чаще. Опять-таки это не значит, что не нужно иметь много детей! Положительные защитные механизмы, которые женщине обеспечивает беременность, бесспорны. Надо беременеть, рожать, это действительно хорошо для здоровья женщины. Но необходимо иметь в виду некоторые аспекты, особенно при определенной наследственности.

Существуют так называемые ядерные семьи, когда в семье несколько человек болеют одним и тем же заболеванием. И это характерно как раз для многофакторного поражения эндокринных желез при аутоиммунных полигландулярных синдромах. Поэтому современный человек должен знать свою родословную. Это крайне важно, особенно на этапах планирования семьи. И мужчина, и женщина должны осознавать, какие риски таятся в их генетике. И если присутствуют эти риски, надо принимать меры. Сегодня есть возможности для рождения здорового ребенка.

Современная наука позволяет минимизировать риски, в ряде случаев — путем проведения преимплантационной диагностики. Так, будущие родители могут обеспечить рождение абсолютно здорового ребенка, который не будет передавать генетические предрасположенности другим поколениям.

— Какие еще причины, помимо стресса, могут запустить аутоиммунную реакцию?

— Реалии последних лет наглядно показали эти причины. К сожалению, сегодня на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции растет количество людей с аутоиммунной патологией. Во время пика заболеваемости в России наш центр был также перепрофилирован. Целый корпус был реорганизован в красную зону, где лечили пациентов с COVID-19.

Сейчас мы анализируем собственный опыт и наблюдаем за переболевшими людьми. Результаты показывают, что среди них возрастает количество лиц с сахарным диабетом, патологией щитовидной железы. Есть пациенты, которые вследствие перенесенной коронавирусной инфекции имеют нарушение функции надпочечников. Нам еще предстоит изучать феномен инициации аутоиммунных эндокринопатий, связанный с перенесенным многими пациентами «цитокиновым штормом» — защитной, по сути, реакцией организма, направленной на уничтожение вредоносного агента. Но в борьбе с вирусом цитокины начинают уничтожать все на своем пути, в том числе здоровые клетки ряда органов. Мы вновь сталкиваемся с ситуацией «свои против своих» и видим риски развития цитокин-индуцированных тиреоидитов, адреналитов, гипофизитов и т.д.

Бронзовая окраска кожи рук при надпочечниковой недостаточности 

Бронзовая окраска кожи рук при надпочечниковой недостаточности 

Источник: Lancet

— Слышали ли вы о проблеме, связанной с недоверием врачей к пациентам, обращающимся с необычными симптомами?

— Нужно помнить, что люди обращаются к врачу, когда их реально что-то беспокоит. Поэтому врач всегда должен реагировать на обращение пациента не с недоверием, а со вниманием. Ведь человек не приходит к врачу просто так, он обращается за помощью, ищет ответы на свои вопросы, когда ему плохо. И даже если человек что-то придумал и пришел к врачу, значит у него есть определенное беспокойство и долг врача — ему помочь. В.М. Бехтерев в свое время говорил: «Если больному не стало легче после разговора с врачом, значит это плохой врач». Доктор всегда должен оценивать не только симптомы, характерные для конкретной болезни, но и психологический статус человека. Важно, чтобы пациент доверял специалисту. Нередко мимика, интонация, поведение, внешность способны многое рассказать врачу. Так, свидетельствовать о развитии аутоиммунного заболевания могут изменения поведения, в том числе эмоциональная лабильность и возбудимость, либо заторможенность и вялость, определенные изменения кожи.

Например, у человека вдруг возникает локальная, по виду напоминающая апельсиновую корку, отечность тыльной поверхности голени, которая при этом не болит. В этом случае человек скорее всего обратится к дерматологу, получит какие-то рекомендации, но в ряде случаев назначенное лечение не поможет. Тогда человек начинает «ходить по кругу» в поисках ответов. И, наконец, на каком-то витке он дойдет-таки до эндокринолога, который увидит в симптомах проявление аутоиммунного сочетанного заболевания — претибиальной микседемы, которая может сопровождать болезнь Грейвса (патологию щитовидной железы). Казалось бы, где щитовидная железа и где голень? Но это звенья развития одного и того же патологического аутоиммунного процесса. Эндокринолог сразу поймет, что у такого пациента есть высокий риск развития еще одного аутоиммунного заболевания — эндокринной офтальмопатии, или «пучеглазия». Нужно понимать, что дебютом сочетанной аутоиммунной патологии может стать любой компонент. Пациенты, впервые заболевшие эндокринной офтальмопатией, как правило, в начале своего пути приходят к офтальмологу с жалобами на светобоязнь, слезотечение, покраснение глаз. Какое-то время они лечатся от конъюнктивита. Им назначают местное лечение, глазные капли, но вскоре глаза начинают буквально выпадать из орбит. Человеку становится больно вращать глазными яблоками — это характерный симптом для эндокринной офтальмопатии, которая в 50% случаев сопровождает болезнь Грейвса.

Другой пример: человек вдруг начинает ощущать постоянную слабость. Он списывает это на авитаминоз и стресс, усталость и недосыпание. Врач при обращении выписывает курс приема витаминов и советует отдохнуть. Однако человеку становится все хуже и хуже. Формируется и нарастает мышечная слабость. И в какой-то момент на фоне этой слабости у него вдруг начинает темнеть кожа, снижается масса тела, появляются тошнота и тяга к соленой пище. Все это — проявление недостаточной функции надпочечников — болезни Аддисона. Это опасное заболевание, которое может привести к гибели, если человеку вовремя не назначить заместительную терапию. В 50–70% случаев причина первичной недостаточности надпочечников — аутоиммунная. В практике эндокринолога встречается множество необычных, интересных симптомов, и, как правило, они действительно связаны с аутоиммунной патологией эндокринной системы.

— Есть ли у аутоиммунных заболеваний связь с первичными иммунодефицитами, которые сопровождаются похожими реакциями?

— Такая связь отчасти существует. И, безусловно, исследования в этом направлении проводились и проводятся в настоящий момент. Есть также данные о том, что аутоиммунные заболевания эндокринных органов действительно чаще выявляются у людей с первичными иммунодефицитами.

— Вы рассказали о множестве пугающих симптомов. Насколько эффективно излечиваются аутоиммунные заболевания?

— Как правило, аутоиммунная патология любого эндокринного органа может привести как к его недостаточной функции, так и к функции избыточной. Поэтому основная задача врача-эндокринолога — либо восполнять дефицит гормонов, либо супрессировать их избыток. Сегодня хорошо отработаны схемы такой терапии, мы реально помогаем нашим пациентам. Активно ведутся исследования в отношении таргетного лечения, которое в принципе не допускает развития аутоиммунного заболевания у людей с предрасположенностью к нему. Для этого необходимо выявить проблему до возможного «запуска» аутоиммунной реакции. Поскольку аутоиммунные заболевания эндокринной системы в начале их развития могут протекать почти бессимптомно, человек обращается к врачу только тогда, когда клиническая картина уже стала яркой и появились определенные проявления болезни, доставляющие ему беспокойство. На этой стадии уже невозможно повернуть процесс вспять.

Тем не менее, понимая механизмы развития и роль генетической составляющей, мы с надеждой наблюдаем за исследованиями в области редактирования генома, которые в будущем помогут пациентам с аутоиммунными патологиями. Такие разработки ведутся и в стенах Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии.

— Среди специалистов также распространяется мнение о том, что наша иммунная система сейчас подвергается недостаточному воздействию со стороны внешнего мира и поэтому слишком реагирует даже на относительно безобидные молекулы извне. Насколько с этим можно согласиться?

— Иммунитет для того и нужен, чтобы реагировать. Иммунитет — это сторож и защитник. Другой вопрос, что органы, называющиеся «забарьерными», к которым биологически не должны вырабатываться антитела, вдруг становятся доступными для этих антител. Так запускается аутоиммунная патология.

Екатерина Анатольевна Трошина

Екатерина Анатольевна Трошина

Фото: Елена Либрик / Научная Россия

Но сам по себе иммунитет — пожалуй, древнейшее приспособление биологической защиты человека. Мы ежедневно сталкиваемся и с микробами, и с вирусами. Это позволяет организму формировать иммунную защиту. Но иммунитету нужно помогать и делать прививки. Существует Национальный календарь прививок, который постоянно модифицируется и дополняется. Глубоко заблуждаются те, кто говорит: «У меня слабый иммунитет, поэтому я боюсь вакцинироваться». Это заблуждение, которое становится опасным невежеством, если человек не прислушивается к советам специалистов. Наоборот, если иммунитет действительно слабый, вакцинироваться нужно обязательно. В том числе от коронавирусной инфекции. Только так можно уберечь свой организм от многочисленных проблем, в ряде случаев спасти жизнь и свою, и своих детей.

— С чем вы связываете стремительный рост распространения аутоиммунных заболеваний?

— Условия жизни современного человека кардинально изменились. Люди стали потреблять больше обработанных продуктов, трансгенных жиров, меньше двигаться. Жизнь стала удобнее и стремительнее, но за это нужно платить, и человек в ряде случаев платит собственным здоровьем.

Однако пресловутый здоровый образ жизни никто не отменяет. Человек остается биологическим существом, которым он был всегда. При этом двигательную активность сменил сидячий образ жизни. Пониженная активность, или гиподинамия, приводит к тому, что мышцы работают хуже. Из-за этого они меньше вырабатывают биологически активные вещества и гормоны, которые тоже участвуют в формировании иммунитета. Чем больше человек сидит, тем больше он «прирастает» жировой тканью — значительным продуцентом множества негативных провоспалительных факторов, которые ложатся в основу поражения сосудистой стенки (эндотелия), поражения тех же эндокринных желез, жировой инфильтрации печени и т.д. Этот каскад биологических взаимосвязей, безусловно, реагирует на то, как человек живет, чем он питается, курит ли он, испытывает ли стресс. Люди, страдающие ожирением, — колоссальная группа риска по развитию аутоиммунной патологии.

Здоровье каждого человека — это его ответственность. Государство, конечно, должно создавать условия для эффективного здравоохранения, только воспользуется ли этими условиями человек — вопрос индивидуального выбора и решения. Для того чтобы твои дети были здоровыми, исключительно важно подавать им собственный пример. Все ключевые привычки здорового образа жизни, безусловно, закладываются в семье.

— А что насчет кишечного микробиома? Предполагается, что и он влияет на вероятность возникновения аутоиммунного заболевания.

— А как же! Микробиом — это огромный мир, который живет внутри нас. Он может быть нашим другом, а может стать врагом. Эта связь между нами и миром бактерий — одна из древнейших. Поэтому и микробиом очень чувствительно реагирует на то, как мы живем, меняется в зависимости от этого и на каком-то этапе начинает влиять на жизнедеятельность человека.

Экспериментальные работы, которые проводятся в НМИЦ эндокринологии, в Институте сахарного диабета, посвящены проблемам сахарного диабета II типа, ожирения и изучения микробиома. Исследования показывают, что при пересадке микробиома худого человека пациенту с избыточным весом последний начинает худеть. То есть определенные колонии микроорганизмов, которые свойственны человеку худощавому, могут занять свое место в кишечнике человека полного, начать там размножаться, вести себя по-своему и стимулировать определенные обменные процессы, которые приводят к снижению массы тела. Это очень интересное направление в современной терапии. Сегодня, пожалуй, не осталось медицинской специальности, которая бы так или иначе не касалась вопроса микробиома человека.

— Есть ли какие-то национальные особенности распространения аутоиммунных заболеваний, которые вы наблюдаете только в России?

— Конечно, национальные особенности существуют. Известно, что диабетом I типа, например, чаще болеют люди, которые живут в северо-западных регионах нашей страны. И в целом распространенность сахарного диабета I типа растет с востока на запад, с юга на север. Санкт-Петербург, Карелия и другие северные регионы страны — это та часть Российской Федерации, где сахарный диабет I типа наиболее часто встречается в медицинской практике. Эта «география» сахарного диабета I типа отчетливо фиксируется в государственном регистре диабета, который на протяжении десятилетий ведет наше учреждение.

Екатерина Анатольевна Трошина — директор Института клинической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Кроме того, ряд эндокринных заболеваний характерны для людей, живущих на территории юга России, горных регионов, а также там, где распространена традиция близкородственных браков. Нужно отметить, что для России остро стоит проблема хронического дефицита йода в питании населения, что в 90% случаев становится причиной диффузного и узлового зоба — одной из наиболее распространенных эндокринных патологий. К сожалению, в России пока нет законодательного регулирования профилактики йододефицитных заболеваний при помощи обязательного использования йодированной соли в питании. Хотя многие страны мира ввели такие нормы и добились блестящих результатов. В нашей стране идет работа над соответствующим законопроектом. Уверена, что проблема будет решена и в России.  

— Вы уже упомянули, что эндокринология — наука молодая. Между тем существует проблема нехватки квалифицированных эндокринологов в стране. Как она решается сегодня?

— Напомню, что в рамках национального проекта «Здравоохранение» существует федеральный проект «Развитие сети национальных медицинских исследовательских центров (НМИЦ) и внедрение инновационных медицинских технологий». На них возложена обязанность координировать и проводить мониторинг состояния соответствующей медицинской службы. Поэтому НМИЦ эндокринологии занимается координацией эндокринологической службы России. На регулярной основе специалисты центра выезжают в регионы Российской Федерации, на местах оценивают успехи и достижения, обсуждают проблемы и предлагают способы их решения. Специалисты НМИЦ эндокринологии по поручению Министерства здравоохранения готовят соответствующие аналитические отчеты, разрабатывают предложения, которые затем внедряют в практику. Безусловно, кадровый вопрос не остается без внимания.

Действительно, наблюдается определенный кадровый дефицит. Но он больше характерен для села, чем для города, и проявляется скорее на уровне первичного звена, нежели стационара. Как правило, в больницах нет недостатка в специалистах-эндокринологах. А вот поликлиническое звено в этом отношении проседает. Не секрет, что у этой ситуации есть и определенная географическая зависимость. Сегодня регионы сами обеспечивают в том числе формирование заработной платы для врачей. И в ряде областей распределение очень несимметричное. Из-за этого бывают ситуации, когда один регион испытывает дефицит врачей, а соседний при этом укомплектован больше, чем нужно, поскольку здесь более выгодные условия для работы. Это наболевший вопрос, требующий решения.

Нельзя забывать, что людей нужно обучать. Мы как головной центр эндокринологии обучаем молодых докторов. Так, в НМИЦ эндокринологии по целевому набору ежегодно учатся врачи-ординаторы из разных уголков нашей страны. К тому же на базе центра существует институт последипломного образования и повышения квалификации. Врачи из разных регионов приезжают к нам на обучение. Затем они возвращаются к себе и передают полученные знания уже на местах другим специалистам.

Конечно, задача кадрового обеспечения — комплексная. Молодой специалист, получивший диплом врача-эндокринолога, по возвращении в родной регион должен рассчитывать на определенные социальные гарантии. Важно, чтобы он захотел остаться работать, не потерял интерес к профессии и помогал пациентам, используя все знания, которые приобрел в федеральном центре.

Другое важное решение связано с формированием и принятием определенных федеральных программ. На сегодня разработан проект федеральной программы по оказанию системной помощи пациентам с сахарным диабетом на территории всей нашей страны. Это задача государственной важности. Программа позволит в том числе привлекать и обучать новые кадры.

Все насущные проблемы мы решаем в тесной координации с коллегами других специальностей. Мы работаем в тандеме с терапевтами, которые несут на своих плечах бремя первичных обращений, тесно сотрудничаем с кардиологами, неврологами, иммунологами, онкологами, гастроэнтерологами, гинекологами, ревматологами и др. Сегодня нет ни одной специальности, где у нас не было бы тесных взаимосвязей. Эндокринология пронизывает абсолютно все, ни одна система человеческого организма не сможет функционировать вне регулирующего действия гормонов.

А пациенты? Все люди хотят быть здоровыми, это самое главное, а здоровье — основа гармонии. «Гармония — в гормонах», — шутят эндокринологи. В каждой шутке — доля правды! Поэтому если с гормонами все будет хорошо, то и мы будем здоровы.