Исследование, проведенное Льежским и Рокфеллеровским университетами, с почти атомарной точностью продемонстрировало трехмерную структуру и функции гигантской молекулярной машины, необходимой для выживания трипаносоматид — паразитов, вызывающих серьезные заболевания у людей, животных и растений. Открытие, опубликованное в журнале Nature Communications, проливает свет на биологический механизм, который оставался загадкой почти 40 лет, и раскрывает особенности этих организмов.
Трипаносоматиды — это паразиты, вызывающие множество заболеваний у людей, животных и растений. У людей они вызывают лейшманиоз, сонную болезнь и болезнь Шагаса, от которых страдают несколько миллионов человек по всему миру. Методы лечения существуют, но их эффективность, токсичность или развитие резистентности по-прежнему ограничивают их применение. Эта проблема касается не только здоровья человека. Другие трипаносоматиды поражают домашний скот, нанося серьезный экономический ущерб хозяйствам, а некоторые виды поражают сельскохозяйственные культуры и значительно снижают урожайность.
Что делает этих паразитов такими необычными? В наших клетках генетическая информация сначала копируется в РНК — своего рода черновик, который необходимо обработать, прежде чем он сможет служить инструкцией для создания белков. Один из этапов этого процесса «созревания» — сплайсинг РНК, в ходе которого определенные последовательности, называемые интронами, вырезаются и удаляются.
«Трипаносоматиды используют очень специфическую форму этого процесса, известную как транс-сплайсинг с помощью сплайсированного лидера (SL) РНК», — объясняет Арно Ванден Брок, биолог, возглавляющий Лабораторию структурной биологии и биохимии РНК в Льежском университете. «У этих организмов обычный сплайсинг интронов встречается крайне редко. Вместо этого практически все их матричные РНК имеют на 5'-конце одну и ту же короткую последовательность РНК, известную как SL РНК». Этот этап необходим для созревания их РНК и, следовательно, для функционирования клеток». Такой механизм особенно интересен по двум причинам: он необходим для выживания паразита и не встречается в таком виде у человека. Именно это делает его перспективной мишенью для новых методов лечения, поскольку блокирование этого этапа может нейтрализовать паразита, не нарушая работу наших клеток.
Механизм, отвечающий за этот процесс, представляет собой настоящую молекулярную фабрику. Несмотря на то, что она была открыта почти 40 лет назад, принцип ее работы оставался во многом загадкой. «Мы не знали точно, как устроены ее различные компоненты и как они взаимодействуют, чтобы осуществлять эту реакцию», — продолжает исследователь. «Чтобы получить снимки этого механизма в действии с высоким разрешением, мы использовали криоэлектронную микроскопию — метод, который предполагает очень быстрое замораживание молекул с последующей реконструкцией их трехмерной структуры на основе сотен тысяч изображений». С помощью этого метода ученые смогли запечатлеть два последовательных этапа работы: момент присоединения малой ядерной РНК к матричной РНК и состояние сразу после завершения этой реакции.
Эти структуры с беспрецедентной точностью показывают организацию ядра во время транс-сплайсинга, расположение различных РНК во время реакции, а также роль нескольких белков, уникальных для трипаносоматид и отсутствующих у человека. Несмотря на некоторое сходство с механизмом сплайсинга, обнаруженным в наших клетках, транс-сплайсинг имеет множество отличительных особенностей. Открытия показывают, как древняя молекулярная машина претерпела значительные изменения, чтобы выполнять другую функцию, и тем самым проливают свет на эволюционную историю подобных механизмов в эукариотических организмах.
Это исследование, раскрывающее архитектуру транс-сплайсинга с почти атомарным разрешением, достигает цели, к которой научное сообщество стремилось десятилетиями. «Наша работа не только углубляет фундаментальное понимание эволюции жизни, но и дает основу для разработки молекул, способных целенаправленно разрушать этот механизм у паразитов, не повреждая при этом клетки человека», — заключает Арно Ванден Брок. Это многообещающее направление исследований в борьбе с заболеваниями, которые по-прежнему трудно поддаются лечению.
