Материалы портала «Научная Россия»

Открытые нами ДНК-разрезающие антитела стали прорывом в науке

Открытые нами ДНК-разрезающие антитела стали прорывом в науке
Академик А.Г. Габибов, директор Института биоорганической химии РАН

– Александр Габибович, ваш институт в нынешнем году отмечает 60-летний юбилей. Насколько важны для вас существующие здесь традиции?

– Традиции, преемственность для нас очень важны. Научный руководитель нашего института – академик В. Т. Иванов, который почти 30 лет был директором после основавшего его академика Ю. А. Овчинникова. Определенные традиции были заложены именно при нём, и Вадим Тихонович их продолжал. Время было сложное, но институт выстоял. Сейчас, надо сказать, тоже непростые времена. Мы попали в период конфронтации между Академией и министерством. Но и это смогли пережить. Надеюсь на долгое продолжение истории института.

– Какие основные научные направления сейчас развиваются в институте?

– Все наши научные направления возникли не случайно. Например, академик Иванов всю жизнь занимается белковыми и пептидными технологиями. В этом направлении наш институт является одним мировых из лидеров. Вообще институт примерно пятый по величине в бывшей системе Российской академии наук. У нас есть филиал в подмосковном Пущино, где в основном сосредоточены исследования на животных. На днях мы с вице-президентом Академии В.П. Чехониным были там на очень интересном семинаре, посвященном возможности развития работ по проводимости спинного мозга. Речь идет о том, что мы можем сделать синтетическую молекулу, потенциальное лекарственное средство или рекомбинантный белок, исследовать, испытать и сделать его на нашем производстве. Такие запросы в наш институт регулярно поступают. Недавно мы возобновили сотрудничество с Научным центром эндокринологии под руководством академика И. И. Дедова. По их заказу мы делаем несколько гормональных препаратов, крайне нужных для здоровьесбережения нации. У нас немало практических разработок.

Что же касается фундаментальной науки, то здесь у нас традиционно, со времен академика Сергея Анатольевича Лукьянова, который сейчас является ректором РНИМУ им. Н. И. Пирогова, развиваются работы в области флуоресцентных белков. Это очень интересные исследования, на основе которых был получен целый спектр белков, сейчас завоевавших рынок. Это направление активно развивается и уже имеет прикладные воплощения. Так, с помощью флуоресцентного ДНК-кодируемого сенсора можно «залезть» внутрь клетки, внутрь организма, проделать те или иные манипуляции.

Из отдела Лукьянова вышли исследования по люминесценции растений, грибов, червей и других беспозвоночных. Эти работы сейчас проводятся профессором Ильей Ямпольским, одним из моих заместителей по науке, очень талантливым молодым человеком. Они имеют перспективное значение, и здесь собраны усилия не одной лаборатории, а целой научной группы.

– Каковы результаты этих исследований?

– Впервые в мире нам удалось найти ту систему ферментов и метаболитов, которое обеспечивает свечение. Мечта Ильи – создать люминесцентные растения. Это очень интересное и перспективное направление, которое будет иметь практическое значение. Это прямой выход в синтетическую биологию. Нами открыты новые люциферины. Мы уже знаем, как можно вытащить генетический аппарат нужного свойства, переставить его в клетку другого хозяина и заставить делать то что нам нужно.

– А какое применение может иметь люминесценция?

– Светящиеся растения можно наблюдать со спутника, отслеживать урожайность тех или иных культур, контролировать их состояние. Это важно для сельского хозяйства. Можно менять интенсивность, оперируя ферментативным пулом. Можно использовать это в других организмах. Маркировать какие-то процессы, скажем, опухолевой трансформации.

– То есть, с помощью этого метода можно проводить диагностику рака?

– Абсолютно верно. Иначе говоря, этот принцип можно использовать в целом ряде других. К тому же это необыкновенно эффектно, красиво. С точки зрения науки кажется увлекательной задача сделать из известного живого что-то абсолютно другое, новое, ранее не существовавшее. Это тренд нашего времени.

– Какие ещё работы представляют наибольший интерес?

–  Очень активно развивается у нас исследование по скринингу биоразнообразия. Здесь я принимаю активное участие, это частично идеи мои и моих сотрудников. Второй мой заместитель, Иван Витальевич Смирнов, тоже молодой доктор наук, предложил делать широкий комбинаторный скрининг. Как вы знаете, комбинаторная химия дала революционный взрыв развития лекарств. А здесь мы делаем скрининг библиотек генов. Как известно, Нобелевская премия по химии в прошлом году была дана за фаг-дисплейные библиотеки. Здесь речь идет о возможности скрининга огромных репертуаров, заложенных в разные системы – прокариотические или  эукариотические, и нужно лишь найти свойство, за которым мы должны следить. Таким образом, можно находить, например, новые ферменты, создавать принципиально новые препараты.

– Какие например?

Например, нами было высказано предположение, что если мы будем смотреть микробиоту диких животных, то там мы можем найти некие продуценты абсолютно новых антибиотических средств. Дело в том, что диким животным часто нужно бороться уже на уровне ротовой полости с какими-то инфекционными возбудителями. Мы  проскринировали ротовую полость с микробиотой сибирского медведя, пойманного нашим же коллегой, академиком Власовым, и нашли там клон, производящий микумацин. Это недавно открытый антибиотик, уже известный учёным, но мы сумели создать микрофлюидное устройство, которое может скринировать десятки тысяч клонов. Вы не можете сделать это в лаборатории пипеткой. В результате на работах Ильи Ямпольского был выделен фрагмент генома, который обеспечивает антибиотическую реакцию, были найдены новые ферменты.

 Но медведь при этом не пострадал?

Ну что вы, конечно нет. Медведица Маша в полном порядке. Её кормят, о ней заботятся. Эти наши работы опубликованы в хороших научных журналах.

Очень интересны исследования Дмитрия Чудакова. Это ученик Сергея Анатольевича Лукьянова. Он занимался флуоресцентными белками, а сейчас перешел на анализ Т-клеточных рецепторов. Вы знаете, что наш иммунный ответ во многом связан с Т-клеточными рецепторами. Известно, что все мы родились с определенными MHC-комплексами гистосовместимости. Это определяет нашу возможность борьбы с инфекциями, и это объясняет, почему нельзя так запросто провести трансплантацию. А вот Т-клеткам уделялось меньше внимания. Чудаков сумел сделать очень интересные биоинформационные программы по анализу Т-клеточных рецепторов людей, перенесших те или иные заболевания у близнецов, у людей пожилого возраста. Был проанализирован также всем известный долгоживущий голый землекоп. Удалось получить биоинформационное объяснение, почему он, вероятно, живет так долго и не болеет.

Почему же?

 Что такое иммунная система? Это всегда борьба своего с чужим. И когда нарушается этот механизм, то начинается борьба своего со своим, и запускается аутоиммунный процесс. Если ослаблен этот эффект, то человек не может побороть рак.

– А у землекопа это не происходит?

– А у землекопа такой механизм поломки отсутствует, и в результате он не болеет. У него Т-клеточный рецептор тоже может нести определенные структурные изменения, и сейчас мы выясняем, что это за изменения. Но уже ясно, что они другие, чем у нас с вами. Это очень важное направление, которое может привести к созданию искусственных помощников борьбы с раком. Это так называемые химерные антигенные рецепторы. В этом направлении работает мой ученик Алексей Степанов. Сейчас он в Соединенных Штатах участвует в совместных работах с институтом СКРИПСа.

Огромный пул исследований связан с антителами. Природа не могла ничего придумать более совершенного для связывания «вредоносных» молекул, чем антитела, так как эти белки обладают уникальным свойством гиперизменчивости. Поэтому так много терапевтических антител. Мы в этом тоже участвуем, создаем свои антитела. Но встал вопрос – а может быть, можно изменить то, что делается искусственно, и создать химерный антигенный рецептор? Для этого надо изменить структуру Т-клеточных рецепторов. Эти работы проводились за границей. Но и нами сделано немало.

Например, нами предложена система скрининга пациентов, построенная на специфическом ответе на те или иные антигены. Это сделано впервые в мире, статья опубликована в Science Advanced. Суть в том, что мы нашли способ индивидуальной терапии и поняли, как создавать рецепторы на определенные антигены, менять структуру, доказали, что, в принципе, можно подстраивать таких помощников под наши задачи.

– Наверняка такая терапия стоит огромных денег и не может использоваться в массовом порядке.

– Пока что, конечно, эта терапия очень дорогая, но развитие её необходимо. На годичном докладе Академии наук было показано, что это так, и президент РАН академик А.М. Сергеев нашу работу процитировал. Думается, за этим будущее.

Ещё один наш сотрудник, Алексей Белогуров, тоже недавно защитивший докторскую, занимается проблемами такого социально значимого заболевания, как рассеянный склероз. Мы создали прототип лекарства и сейчас ищем деньги на третью стадию – клиническую. Признание этой работы недавно пришло от Нобелевского лауреата Аарона Чихановера, который открыл, что все белки убиквитинилируются и потом деградируют. Алексей же обнаружил, что белок миелина, как основной аутоантиген при развитии рассеянного склероза, не нуждается в своей деградационной схеме в убиквитинилировании. Он сам связывается с протеасомой. Это очень важный механизм. Убиквитинилирование – это один из факторов контроля. И если он снят – именно в этом, может быть, заложена причина, почему аутоантиген заставляет иммунную систему начинать реагировать на своё как на чужое. В результате этого открытия было создано несколько прототипных препаратов, которые действительно лечили аутоиммунные процессы у модельных животных.

– Александр Габибович, знаю, что вами были открыты впервые в 1992-м году так называемые каталитические антитела, и это стало важным научным прорывом. Продолжаются ли сейчас эти работы?

– Да, нами было показано, что эти антитела могут разрезать ДНК. Одно время во всем мире был бум на такого рода работы, сейчас он немного спал. Но мы продолжаем заниматься искусственным созреванием антител. Принцип следующий. В нашем организме и вообще в организмах высших антитела все время созревают, подстраиваются под определенный антиген. Поэтому с очень высокой точностью они связываются с чем-то неприятным, захватывают, и дальше происходит убийство.

Мы поставили вопрос – а может быть, современные методы могут позволить сделать искусственное созревание антител? И мы решили сделать антитело под определенный антиген. Надо сказать, семейство супериммуноглобулинов – единственное среди белков, которое может подстраиваться, менять свою структуру. Это Нобелевская премия Судзуми Тонегавы 1984-го года. Он объяснил, как, почему, каким путем рекомбинации этот белок может отвечать на воздействия внешней среды. Это великое открытие. А мы сказали, что, а может быть, с помощью суперкомпьютера и квантовомеханических расчетов сможем решить эту задачу более эффективно.

– Вам это удалось?

– Конечно, так же, как это делает природа, нам пока не удалось, но удалось, например, повысить катализ антитела на два порядка, то есть в сто раз. Это очень много. Считаю, что это тоже очень интересное направление, которое надо развивать.

У нас в институте прекрасное, исторически развитое структурное исследование, ядерно-магнитный резонанс белков. В основном это мембранные белки, которые расшифровывают структуру рецепторов с помощью ядерно-магнитного резонанса. Далее, проблемами врожденного иммунитета активно занимается Татьяна Владимировна Овчинникова, профессор, вдова ушедшего безвременно Юрия Анатольевича Овчинникова, основавшего наш институт. Она изучает пептиды иммунного ответа. И это тоже очень перспективное направление.

– Насколько я знаю, вы тоже активно занимаетесь иммунологией и даже читаете несколько курсов лекций в МГУ, посвященных этим вопросам.

– Я всё-таки стихийный иммунолог. Профессионально я занимался быстрыми реакциями в растворе, и моя кандидатская выполнена по молекулярной биологии. Конечно, моя главная тема в науке – это катализ. Но открытие разрезающих ДНК-антител перевело меня в иммунологию. Так я стал активно интересоваться этими вопросами. Сейчас, например, мы нашли, что при рассеянном склерозе антитела разрезают основной белок миелин. А наш отдел иммунологии под руководством академика Рэма Викторовича Петрова занимается очень интересным направлением. Они делают конструктор из антител, пришивают их к наночастицам и производят адресную, направленную доставку к раковой клетке. Сейчас развивается новое направление – радиоактивное мечение тел, когда можно меньше ввести в человека химиотерапевтического и радиоактивного препарата.

Сева Белоусов, тоже ученик Лукьянова, молодой доктор наук, занимается РН-сенсорами на основе флуоресцентных белков. Это очень интересно. Мы in vivo можем наблюдать за многими метаболическими процессами в организме. Кстати, у нас закуплен самый дорогой прибор, который может давать 3D рентгеновское и флуоресцентное изображение мыши. Вообще 3D-биология сейчас очень активно развивается, и это даёт нам возможность изучать целый ряд тяжелых нейродегенеративных заболеваний – таких как, например, болезнь Альцгеймера и Паркинсона.

– Слышала, что вы не только людям пытаетесь помочь, но и растениям. Это так?

– Это правда. У нас есть отдел биотехнологий и молекулярной биологии растений под руководством член-корреспондента Завриева. Они занимаются редактированием генома растений. Бомбардируют ядро, в частности, картофеля, улучшают его вирусоустойчивость. Это крайне актуально.

Хорошо работает отдел молекулярной биофизики в области адаптации, акцепции на поверхности разных активных начал, что ведет к созданию наночастиц, квантовых точек для детекции. Очень хорошо развито гликолипидное направление. Гликобиология – это очень важная вещь, направленная на распознавание поверхностных рецепторов опухолей. В общем, институт наш – это живой организм, покрывающий тематику от низкомолекулярного соединения области до белковых нуклеиновых кислота. Конечно, это всё очень затратно и непросто, но и крайне важно. Идей у нас хватает.

– Знаю, у вас есть даже свой учебный центр, где вы воспитываете свою молодежь.

– Да, это правда. Руководит нашим учебным центром Татьяна Владимировна Овчинникова. В общем, центр работает хорошо. Хотя есть свои проблемы, и связаны они в основном с тем, что министерство формализует процесс, уделяет слишком много внимания бумагам, а не практике. Слишком много каких-то заорганизованностей, которые отвлекают преподавателя, профессора от реального общения с аспирантом, со студентом. Тем не менее, ребята к нам приходят хорошие – из МГУ, с физтеха, из МИФИ. У нас организован биологический факультет Высшей школы экономики на базе нашего института. Там есть отдельные курсы в области биологических исследований – это биоэкономика, биофармацевтика, биотехнология и так далее. Все это будет развиваться, к нам пойдут студенты по этим новым специальностям.

– В вашем институте  работает 16 членов Академии. Это очень много. Не мешает ли такое количество опытных кадров развитию молодежи?

– Наоборот, мы стараемся, чтобы их опыт и знания помогали молодым. У нас каждый даже младший научный сотрудник приходит в большой зал и несколько минут рассказывает о своей работе. Это очень организует. Молодой человек понимает, что к его работе есть внимание. Есть возможность поправить. У нас научный поиск, у нас не фабрика. Можно ошибаться. Но человек может двигаться по ошибочному пути. Для этого существует система семинаров, которое прекрасно работала ещё в советское время. Потом все это пропало, но мы решили эту систему восстановить. Мы очень внимательно относимся к аттестации научных кадров. Молодой человек должен видеть свою перспективу – и финансовую, и моральную, и карьерную. Должен чувствовать заинтересованность и поддержку коллектива  в том числе, со стороны академиков. Когда у нас начинается какой-то конфликт, я всегда сначала встаю на сторону молодого сотрудника. Потом, в процессе разбирательства, часто оказывается, что он тоже в чем-то был неправ. Но позиция у меня такая: поддержка молодым.

– Как вам видится перспектива развития института?

Думаю, мы будем и дальше всех талантливых молодых ученых выделять. Кроме того, есть проблема социальная, которую тоже хотелось бы решить. Все призывают к мобильности кадров, а осуществить это в наших условиях трудно. Пригласить талантливых ученых мы можем, а селить их нам негде. Снять квартиру в Москве очень дорого. Какая тут мобильность?

– Говорят, у вас раньше даже гостиница была.

Да, это Юлий Анатольевич позаботился. Он вообще создал нечто уникальное – не просто институт, а город в городе, где есть свой спортивный комплекс, бассейн, зимний сад… Была и гостиница, но она была изъята в оборот Академии наук. Сейчас не знаю, существует ли она, кто там живет. Но явно не ученые. Это обидно, потому что к нам многие хотят приехать. Наша наука и сейчас притягательна.

Ещё одна проблема, которую хотелось бы решить, – это доставка реактивов и приборов. Конечно, это проблема не только нашего института. Она всеобщая. В России приборы и реактивы примерно в два раза дороже, чем в других странах. А их доставка часто бывает лимитирующей стадией развития процесса.

– И что с этим делать?

– Наверное, нужно создавать общие склады, национальные компании.

– Или свою, отечественную базу создавать?

Это невозможно. Давайте не будем питать иллюзий. Этого не сделал Овчинников. Это не было сделано при советской власти. Это и Китай не сделал. Это невозможно. Есть транснациональные корпорации, куда и наши бывшие сотрудники продают свои разработки. Нам нужно генерировать новые знания. В этом российская наука сильна. Наш институт мы стараемся ориентировать на генерацию этого нового знания и осуществлять трансфер технологий. Хотя и здесь есть большие проблемы.

– Понятно, о чем у вас голова болит. Но есть ли что-то, чем вы гордитесь?

– Я горжусь тем, что молодежь у нас может реализовать себя. Хотя и здесь есть ложка дёгтя. Сколково переманивает у нас аспирантов, попросту покупает их. Но мы стараемся их удержать. Для этого есть система грантов, другие способы стимулирования. Часто приходится брать дополнительные проекты. В общем, я стараюсь, чтобы институт был на плаву. Думаю, нам это удаётся.

 

александр габибов генетика института биоорганической химии ран

Назад

Социальные сети

Комментарии

Авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий

Информация предоставлена Информационным агентством "Научная Россия". Свидетельство о регистрации СМИ: ИА № ФС77-62580, выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций 31 июля 2015 года.