Впервые исследователи использовали выращенные в лаборатории органоиды, созданные из опухолей людей с глиобластомой (ГБМ), для точного моделирования реакции пациента на терапию CAR T-клетками в режиме реального времени. Реакция органоида на терапию отражала реакцию реальной опухоли в мозге пациента. То есть, если после лечения органоид, полученный из опухоли, уменьшался, то уменьшалась и реальная опухоль пациента, говорится в новом исследовании Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, опубликованном в журнале Cell Stem Cell.
«Трудно определить, как пациент с ГБМ реагирует на лечение, потому что мы не можем регулярно делать биопсию мозга, а на МРТ сложно отличить рост опухоли от воспаления, вызванного лечением», – говорит Хонгджун Сонг, профессор неврологии и соавтор исследования. «Эти органоиды с большой точностью отражают происходящее в мозге человека, и мы надеемся, что в будущем их можно будет использовать для "знакомства" с опухолью каждого пациента и быстрого определения наиболее эффективных методов лечения в рамках персонализированной медицины».
ГБМ является наиболее распространенным и агрессивным типом раковой опухоли мозга у взрослых. Люди с ГБМ обычно живут всего 12-18 месяцев после постановки диагноза. Несмотря на десятилетия исследований, лекарств от ГБМ не существует, а утвержденные методы лечения – хирургия, облучение и химиотерапия – дают ограниченный эффект в плане увеличения продолжительности жизни.
Лечение, называемое CAR T-клеточной терапией, перепрограммирует Т-клетки пациента на поиск и уничтожение определенного типа раковых клеток в организме. Последние исследования показывают, что терапия CAR T-клетками, направленная не на один, а на два ассоциированных с опухолью мозга белка, может стать перспективной стратегией для снижения роста опухолей у пациентов с рецидивирующей глиобластомой.
«Одна из причин, по которой ГБМ так трудно поддается лечению, заключается в том, что опухоли невероятно сложны, состоят из нескольких различных типов раковых клеток, иммунных клеток, кровеносных сосудов и других тканей», – говорит соавтор исследования Гуо-ли Минг, доктор медицины. «Выращивая органоид из крошечных кусочков настоящей опухоли пациента, а не из одного типа раковых клеток, мы можем зеркально отразить то, как опухоль существует у пациента, а также "микроокружение", в котором она растет, что является основным ограничением других моделей ГБМ».
Первой линией лечения ГБМ является хирургическое вмешательство с целью удаления как можно большей части опухоли. Для этого исследования ученые создали органоиды из опухолей шести пациентов с рецидивирующей глиобластомой, участвующих в I фазе клинических испытаний двухцелевой CAR T-клеточной терапии. На выращивание достаточного количества раковых клеток в лаборатории для тестирования лечения могут уйти месяцы, но органоид можно создать за 2-3 недели, пока пациенты восстанавливаются после операции и до начала терапии CAR T-клетками.
Через 2-4 недели после операции терапия CAR T-клетками была назначена органоидам и пациентам одновременно. Было обнаружено, что реакция на лечение в органоидах коррелирует с реакцией опухолей у пациентов. Когда органоид пациента демонстрировал уничтожение раковых клеток Т-клетками, пациент также демонстрировал уменьшение размера опухоли с помощью МРТ и увеличение присутствия CAR-позитивных Т-клеток в спинномозговой жидкости, что указывало на то, что терапия достигла своей цели.
Общим поводом для беспокойства при лечении ГБМ с помощью CAR T-клеток является нейротоксичность, которая возникает, когда токсичное вещество изменяет деятельность нервной системы и может нарушить или убить клетки мозга. Исследователи обнаружили, что уровни иммунных цитокинов, которые указывают на токсичность, были одинаковыми как в органоидах, так и в спинномозговой жидкости пациентов. Оба уровня снизились через неделю после окончания лечения, что позволяет предположить, что органоид может точно смоделировать риск нейротоксичности у пациента и помочь врачам определить дозу CAR T.
«Это исследование показывает, что наши органоиды ГБМ являются мощным и точным инструментом для понимания того, что именно происходит при лечении опухоли мозга с помощью CAR T-клеточной терапии», – сказал соавтор исследования Дональд М. О'Рурк, профессор нейрохирургии в области глиобластомы. «Мы надеемся не только внедрить их в клинику для персонализации лечения, но и использовать органоиды для углубления понимания того, как перехитрить и уничтожить этот сложный и смертельно опасный рак».
[Фото: Yusha Sun, Xin Wang / Laboratories of Guo-li Ming and Hongjun Song]
