Ученые из Университета Питтсбурга (США) разработали наночастицы для борьбы с раком, которые совместно доставляют химиотерапевтический препарат и новый иммунотерапевтический препарат. Двойная терапия уменьшила размер опухоли рака толстой кишки и поджелудочной железы у мышей, передает EurekAlert!. Результаты исследования появились в журнале Nature Nanotechnology.
В этом исследовании – два инновационных открытия. Первое – новая мишень для терапии в лечении рака. Ученые выяснили, что ген Xkr8 участвует в иммуносупрессии (угнетении иммунной системы) при опухолевом заболевании, и выбрали его в качестве новой мишени для лечения рака. Второе открытие – новая наноупаковка для доставки препаратов химио- и иммунотерапии.
Химиотерапия является основой лечения рака, но и после нее могут сохраняться остаточные раковые клетки и вызывать рецидив опухоли. В этом процессе участвует липид фосфатидилсерино (PS), который обычно находится во внутреннем слое мембраны опухолевых клеток, но мигрирует на клеточную поверхность в ответ на химиотерапевтические препараты. На первый взгляд PS действует как иммунодепрессант, защищая оставшиеся раковые клетки от иммунной системы.
Исследователи обнаружили, что лечение химиотерапевтическими препаратами фторурацилом и оксоплатином (FuOXP) приводит к повышению уровня Xkr8 – белка, который контролирует распределение липида на клеточной мембране. Если блокировать Xkr8, как предлагают авторы работы, липид PS перестанет «перепрыгивать» на клеточную поверхность, позволяя иммунным клеткам уничтожать раковые клетки, оставшиеся после химиотерапии.
Команда разработала фрагменты генетического кода – короткие интерференционные РНК (siRNA), которые останавливают производство определенных белков — в данном случае Xkr8. А после – упаковали siRNA и FuOXP в наночастицы двойного действия.
Наночастицы, как правило, слишком велики, чтобы пройти через неповрежденные кровеносные сосуды в здоровой ткани, но иногда они могут достигать раковых клеток, если у опухоли плохо развитые сосуды с отверстиями, которые позволяют частицам проходить сквозь них. Но у этого подхода есть значительные ограничения.
Чтобы их преодолеть, ученые «украсили» поверхность наночастиц хондроитинсульфатом и полиэтиленгликолем. Эти соединения помогают наночастицам нацеливаться на опухоли и избегать здоровых тканей, связываясь с клеточными рецепторами, общими как для кровеносных сосудов опухоли, так и для опухолевых клеток. Соединения также продлевают время, в течение которого частицы остаются в кровотоке.
Тестирование на мышах показало, что до опухоли добрались около 10% наночастиц, введенных грызунам. В других исследованиях с наноносителями в среднем только 0,7% доз наночастиц достигали своей цели, отмечается в пресс-релизе.
У животных, получавших наночастицы, содержащие как FuOXP, так и siRNA, наблюдалось лучшее микроокружение опухоли с большим количеством Т-клеток, борющихся с раком, и меньшим количеством иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток – по сравнению с животными, которым ввели дозы плацебо либо наночастицы только с химиопрепаратом FuOXP.
Наночастицы двойного действия резко сократили миграцию иммуносупрессивного PS на поверхность клетки по сравнению с наночастицами, которые содержали только химиопрепарат FuOXP. В результате у мышей, получавших наночастицы siRNA-FuOXP, резко уменьшился размер опухоли по сравнению с животными, получавшими только одну терапию.
Как показало исследование, наночастицы FuOXP-siRNA также можно сочетать с другим типом иммунотерапии – с ингибиторами контрольных точек. Иммунные контрольные точки действуют как тормоза, а ингибиторы контрольных точек ослабляют их и помогают иммунным клеткам бороться с раком.
Сейчас авторы работы проводят дополнительные исследования, чтобы проверить свои выводы и оценить побочные эффекты двойной терапии.
[Фото: CHEN ET AL., 2022, NATURE NANOTECHNOLOGY, 10.1038/S41565-022-01266-2]
