Несмотря на то, что ДНК плотно упакована и защищена внутри клеточного ядра, ей постоянно угрожают повреждения, вызванные нормальными метаболическими процессами или внешними факторами, такими как радиация или химические вещества. Чтобы противостоять этому, клетки используют сложную сеть механизмов восстановления. Когда эти системы дают сбой, повреждения ДНК могут накапливаться, нарушая работу клеток и способствуя развитию рака, старению и дегенеративным заболеваниям, сообщается на сайте Франкфуртского университета Гёте.
Одной из наиболее серьезных форм повреждения ДНК являются так называемые ДНК-белковые сшивки, при которых белки прикрепляются к ДНК. ДНК-белковые сшивки могут возникать в результате употребления алкоголя, воздействия таких веществ, как формальдегид или другие альдегиды, а также из-за ошибок ферментов, участвующих в репликации и репарации ДНК. Поскольку ДНК-белковые сшивки могут приводить к серьезным ошибкам при делении клеток, нарушая репликацию ДНК, они представляют серьезную угрозу для целостности генома.
Фермент SPRTN расщепляет ДНК-белковые сшивки. Нарушения в работе SPRTN, например в результате мутаций, могут привести к развитию у человека в подростковом возрасте деформаций костей и рака печени. Это редкое генетическое заболевание известно как синдром Руйса-Алфса. Его механизм до конца не изучен, и специфического лечения не существует.
Исследовательская группа под руководством профессора Ивана Дикича из Университета Гёте продемонстрировала, что потеря функционального фермента SPRTN приводит не только к накоплению повреждённой ДНК в ядре клетки. С помощью эксперимента с клеточными культурами и генетически модифицированными мышами ученые выяснили, что ДНК из ядра также попадает в цитоплазму.
ДНК в цитоплазме распознаётся клеткой как сигнал опасности, поскольку такая ДНК обычно является результатом проникновения вирусов, бактерий или злокачественной трансформации. Таким образом, цитоплазматическая ДНК активирует защитные механизмы клетки, запуская так называемый сигнальный путь cGAS-STING. Кроме того, клетка выделяет вещества-мессенджеры, которые привлекают иммунные клетки, что приводит к хроническому воспалению.
Исследовательская группа из Франкфурта обнаружила, что эта хроническая воспалительная реакция особенно выражена у эмбрионов мышей и сохраняется во взрослом возрасте, особенно в лёгких и печени. В результате мыши умирают раньше срока или у них наблюдаются признаки преждевременного старения, схожие с теми, что наблюдаются у людей с синдромом Руйса-Алфса. Блокирование соответствующей иммунной реакции облегчало многие симптомы.
«Невосстановленные перекрестные связи между ДНК и белками имеют более масштабные системные последствия, — объясняет Дикич. — Они не только нарушают стабильность генома, но и вызывают хроническое воспаление, которое может существенно влиять на продолжительность жизни».
Врач и молекулярный биолог видит потенциал для разработки методов лечения: «Помимо синдрома Руйса-Алфса, существуют и другие редкие генетические заболевания, при которых важную роль играют ДНК-белковые сшивки. Своей работой мы заложили важную основу для будущих терапевтических подходов к лечению этих заболеваний. Изучая механизмы, лежащие в основе редких заболеваний, мы обнаружили связь между повреждением ДНК, воспалительными реакциями и продолжительностью жизни организма. Это также способствует пониманию биологии старения». Статья опубликована в журнале Science.
[Фото: Institute of Biochemistry II, Goethe University Frankfurt]
