При помощи методов машинного обучения российским ученым удалось разработать ряд пептидных соединений с выраженной антибактериальной активностью. Полученные данные позволят создавать лекарственные препараты для лечения тяжелых заболеваний, вызванных устойчивыми к антибиотикам инфекциями. Результаты исследования, проведенного при поддержке Президентской программы Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Antibiotics.
Трехмерные структуры изученных пептидов. Источник: Альберт Болатчиев
В последние десятилетия человечество столкнулось с глобальной проблемой устойчивости патогенов к противомикробным препаратам. Пандемия COVID-19 тоже вносит свой вклад. Согласно недавним исследованиям, не более 7% пациентов с коронавирусом имеют бактериальную ко-инфекцию и, соответственно, нуждаются в антибиотиках, однако на деле получают эти препараты более 70%. Часто такое назначение — перестраховка, когда состояние пациента тяжелое и нет времени проводить долгие микробиологические исследования. В результате широкого применения антибиотиков не только в медицине, но и в сельском хозяйстве срабатывает естественный отбор: выживают микроорганизмы, которые смогли развить защитные механизмы против лекарств.
Скорректировать динамику употребления антибиотиков в глобальном масштабе сложно, так что наиболее эффективным решением проблемы является разработка новых лекарств. Это очень дорогое предприятие, которое все из-за той же резистентности может не окупиться. Поэтому необходимо искать соединения, к которым бактерии не вырабатывают устойчивость или формируют ее не быстрее, чем за 20–30 лет.
К вопросу также можно подойти со стороны эволюции: на протяжении миллионов лет живые организмы контактировали с патогенами и научились им противостоять. Один из древнейших механизмов врожденного иммунитета основан на антимикробных пептидах, которых сейчас известно более трех тысяч. Эти молекулы способны бороться с патогенами разных классов и даже опухолями. В случае бактерий они, в отличие от антибиотиков, взаимодействуют не с какой-либо белковой мишенью, чьи гены могут мутировать, а напрямую разрушают клеточную стенку. Такие системы можно сочетать с антибиотиками и повышать действенность терапии за счет синергического эффекта.
«Против антимикробных пептидов у микроорганизмов нет защиты, а значит, они являются перспективной основой для препаратов нового поколения. Вместе с тем синтезировать их дорого, а еще они быстро разрушаются ферментами организма. Мы решили попробовать создать совершенно новые пептиды, подобные природным, но более устойчивые и, возможно, более эффективные», — рассказывает Альберт Болатчиев, автор работы, руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат медицинских наук, сотрудник Ставропольского государственного медицинского университета.
Руководитель проекта по гранту РНФ, Альберт Болатчиев. Источник: Альберт Болатчиев
Сотрудники Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь) применили нейросети и искусственный интеллект, чтобы на основе природных антимикробных пептидов разработать синтетический. Эти молекулы представляют собой аминокислотную цепочку — авторы «прочитали» более 3000 таких цепочек, — а затем выявили в них закономерности. На основе последних нейросеть сгенерировала 200 новых уникальных пептидов, однако синтезировать все их для эксперимента слишком сложно и дорого, поэтому авторы продолжили компьютерные расчеты.
На следующем этапе они изучили найденные последовательности при помощи программ для биоинформатического скрининга. Эти системы предсказывают потенциальную активность пептидов в отношении различных микроорганизмов, анализируя физико-химические и прочие свойства молекул. Такой жесткий отбор прошли только пять антимикробных пептидов, и именно их проверили на культурах супербактерий — антибиотикоустойчивых штаммов клебсиеллы и синегнойной палочки, вызывающих разнообразные инфекции, в том числе и внутрибольничные.
Результаты исследований «в пробирке» показали, что из пяти только два соединения вызывали полную гибель микроорганизмов. Их и еще один из «нерабочих» пептидов проверили на мышах, зараженных летальной дозой клебсиеллы, также была контрольная группа без лечения. В последней все животные погибли на третий день, а вот синтезированные молекулы показали неожиданные результаты. Лишь один из пептидов, показавших активность в культуре, сработал на мышах, повысив их выживаемость до 50%, а вот совершенно «нерабочий» и вовсе — до 70%. Вероятно, в основе такого феномена лежат пока неизвестные взаимодействия с другими молекулами и путями в организме, которые только предстоит раскрыть.
«Лично для меня самое удивительное в наших результатах то, что наука достигла такого уровня прогресса: искусственный интеллект может создавать новые фармакологически активные соединения! В нашем случае нейросеть сгенерировала уникальные вещества с выраженной антибактериальной активностью. Мы считаем, что данный метод можно применить и для разработки других соединений пептидной природы, а потому поставили перед собой амбициозную задачу — коммерциализировать технологию. Мы будем подаваться в государственные фонды, например в «Сколково», с целью привлечения инвестиций для запуска стартапа. Уверен, что как раз сейчас самое подходящее время для этого», — отмечает Альберт Болатчиев.
Информация и фото предоставлены пресс-службой Российского научного фонда
